一种阿伐普替尼晶型及其制备方法技术

本发明专利技术的第一方面，提供了如式(I)所述的阿伐普替尼化合物的晶型。本发明专利技术的另一方面，提供了上述晶型的制备方法。本发明专利技术的晶型稳定性好，静电作用小，无吸湿性，制备工艺简单，易于实现规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿伐普替尼晶型及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种阿伐普替尼的晶型及其制备方法。
技术介绍
阿伐普替尼，英文名avapritinib，其化学名为：(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺，商品名为：BLU-285，分子式为：C26H27FN10，分子量为：498.56，CAS号为：1703793-34-3，化学结构式如式(I)所示：阿伐普替尼是一种抑制KIT和PDGFRA突变激酶，已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。阿伐普替尼于2020年1月9日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。与已批准的多激酶抑制剂相比，阿伐普替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。阿伐普替尼在系统性肥大细胞增多症(SM)、非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈鳞癌、急性髓细胞白血病、黑色素瘤、低级别胶质瘤等超过10个适应症上也具备应用潜力。目前，尚无阿伐普替尼化合物的药用晶型的报道。专利WO2015057873报道了阿伐普替尼化合物，但并没有关于其晶型的信息。对药物研发来说，药物的多晶型是是一个至关重要的研究内容。不同的晶型有着不同的溶解度、溶出速度、稳定性，会明显影响着药物的生物利用度，进而导致临床效果的不同。为了提供稳定且适于药用的剂型，需要稳定性高，方便制备的晶型。因此，亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到适合药物开发的晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种既具有良好溶解性又有良好晶型稳定性的新晶型，以满足制剂药用的需要。本专利技术的第一方面，提供了阿伐普替尼化合物的晶型：优选地，所述晶型选自下组：晶型CM-A、CM-B、CM-C；其中，所述晶型CM-A的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.7±0.2°、7.5±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°；所述晶型CM-B的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.2±0.2°、10.3±0.2°、13.8±0.2°、15.8±0.2°；所述晶型CM-C的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.4±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、19.4±0.2°。优选地，所述晶型CM-A具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型CM-A的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.7±0.2°、7.5±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、25.7±0.2°、26.0±0.2°、27.6±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°；2)所述晶型CM-A具有基本如图1所示的XRPD图；3)所述晶型CM-A具有基本如图2所示的TGA图；4)所述晶型CM-A具有基本如图3所示的DSC图；5)所述晶型CM-A具有基本如图4所示的1HNMR图谱。优选地，所述晶型CM-B具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型CM-B的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为5.2±0.2°、9.2±0.2°、10.3±0.2°、10.4±0.2°、11.9±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、20.8±0.2°、21.1±0.2°、22.3±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、27.1±0.2°、29.4±0.2°、29.7±0.2°、30.0±0.2°、32.1±0.2°。2)所述晶型CM-B具有基本如图6所示的XRPD图；3)所述晶型CM-B具有基本如图7所示的TGA图；4)所述晶型CM-B具有基本如图8所示的DSC图。5)所述晶型CM-B具有基本如图9所示的1HNMR图谱。优选地，所述晶型CM-C具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型CM-C的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为3.4±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、21.3±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、26.6±0.2°。2)所述晶型CM-C具有基本如图11所示的XRPD图；3)所述晶型CM-C具有基本如图12所示的TGA图；4)所述晶型CM-C具有基本如图13所示的DSC图。5)所述晶型CM-C具有基本如图14所示的1HNMR图谱。本专利技术的另一方面，提供了如上所述的晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：a)提供阿伐普替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。或者，包括步骤：b)提供阿伐普替尼原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。或者，包括步骤：c)提供阿伐普替尼原料与第一溶剂的混合物，对所述溶液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发或冷却。优选地，所述第一溶剂包括醇类、酮类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂、腈类等有机溶剂，或其组合；所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇；所述酮类溶剂选自下组：丙酮、N-甲基吡咯烷酮、丁酮；所述酰胺类溶剂选自下组：N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺；所述烃类溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷，1，4-二氧六环；所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、甲基四氢呋喃；所述腈类溶剂为乙腈。所述第二溶剂包括异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯；所述析晶过程为打浆析晶。所述静置在密闭环境下进行。所述阿伐普替尼原料为晶型CM-A、CM-B、CM-C、无定型或其任意组合。本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包括：1)如第一方面所述的晶型；2)药学上可接受的载体。本专利技术的第四方面，提供了一种使用如第三方面所述的药物组合物制备用于治疗癌症和/或肿瘤的药物的用途。优选地，所述癌症和/或肿瘤包括下组中的一种或多种：系统性肥大细胞增多症(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物的晶型：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物的晶型：





2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
所述晶型选自下组：晶型CM-A、CM-B、CM-C；
其中，所述晶型CM-A的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.7±0.2°、7.5±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°；
所述晶型CM-B的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.2±0.2°、10.3±0.2°、13.8±0.2°、15.8±0.2°；
所述晶型CM-C的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.4±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、19.4±0.2°。


3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM-A具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型CM-A的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.7±0.2°、7.5±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、25.7±0.2°、26.0±0.2°、27.6±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°；
2)所述晶型CM-A具有基本如图1所示的XRPD图；
3)所述晶型CM-A具有基本如图2所示的TGA图；
4)所述晶型CM-A具有基本如图3所示的DSC图；
5)所述晶型CM-A具有基本如图4所示的1HNMR图谱。


4.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM-B具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型CM-B的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为5.2±0.2°、9.2±0.2°、10.3±0.2°、10.4±0.2°、11.9±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、20.8±0.2°、21.1±0.2°、22.3±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、27.1±0.2°、29.4±0.2°、29.7±0.2°、30.0±0.2°、32.1±0.2°；
2)所述晶型CM-B具有基本如图6所示的XRPD图；
3)所述晶型CM-B具有基本如图7所示的TGA图；
4)所述晶型CM-B具有基本如图8所示的DSC图；
5)所述晶型CM-B具有基本如图9所示的1HNMR图谱。

【专利技术属性】
技术研发人员：申淑匣，谷宇恒，张良，
申请(专利权)人：上海希迈医药科技有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31