一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
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酮
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胆固醇乙酸酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及化工领域，具体地涉及一种7
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酮
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胆固醇乙酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]7‑
酮
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胆固醇乙酸酯是维生素D3中间体7
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去氢胆固醇的关键原料。7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯经过腙化、脱腙、皂化得到7
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去氢胆固醇。7
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酮
‑
胆固醇乙酸酯的成本占比较高。
[0003]7‑
酮
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胆固醇乙酸酯制备方法，在专利EP0198351中，以胆固醇乙酸酯为原料，使用1.0当量N
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羟基邻苯二甲酰亚胺做催化剂、过氧化苯甲酰做助催化剂，空气氧化9h，得到7
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过氧化物。过滤除去催化剂，浓干溶剂环己酮，再加入四氯化碳、吡啶、乙酸酐脱水得到7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯粗品，加甲醇精制得到7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯。收率约80％。
[0004][0005]CN101220075中，使用2当量的三氧化铬反应，反应4.5h，7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯纯度87.1％，收率60％。
[0006]CN100494149中，把催化剂N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺减少到0.37当量，乙酸乙酯、丁酮做溶剂，偶氮二异丁腈做助催化剂，空气氧化12h。再加入三乙胺、硫酸亚铁反应24h，甲醇重结晶得到7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯。纯度97％，收率95％。
[0007]CN105669813中，把催化剂N
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羟基邻苯二甲酰亚胺减少到0.3当量，过氧化苯甲酰做助催化剂，正庚烷、四氢呋喃做溶剂，反应4h。再加入四丁基溴化铵反应2h。过滤催化剂，浓干，甲醇结晶得到7
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酮
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胆固醇乙酸酯，含量96.0％，收率93.2％。
[0008]李元成在《An Effective Method for Allylic Oxidation ofΔ5
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Steroids Using tert
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Butyl Hydroperoxide》中，使用0.01当量的2
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quinoxalinol salen Cu(II)做催化剂，10当量的过氧化叔丁醇氧化，乙腈做溶剂，反应12h。过柱得到7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯，收率97％。
[0009]以上文献中多使用N
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羟基邻苯二甲酰亚胺做催化剂，还需再加助催化剂，需要过滤催化剂后，浓干溶剂，再加入新的试剂脱水得到7
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酮
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胆固醇乙酸酯。操作复杂，而且回收的N
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羟基邻苯二甲酰亚胺易燃，生产较危险。三氧化铬类氧化剂，用量大，污染环境。使用2
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quinoxalinol salen Cu(II)做催化剂时，氧化剂过氧化叔丁醇用量较大，成本较高。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种7
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酮
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胆固醇乙酸酯的制备方法，其具有步骤少，操作简单，成本低，适合工业化生产的优点。
[0011]本专利技术的第一方面，提供了一种式A所示7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如
下步骤：
[0012][0013]1)在反应瓶中提供第一混合液，所述第一混合液包含第一溶剂和式B所示胆固醇乙酸酯；
[0014][0015]2)氩气置换，将所述第一混合液升温至50
‑
100℃溶解所述胆固醇乙酸酯得到第一溶液；
[0016]3)将催化剂Salen Cu(II)加入所述第一溶液，通入气态氧化剂，搅拌反应2
‑
4h；
[0017]4)在步骤3)所得产物中以第一速度加入第二溶剂，同时控温使该产物以第二速度蒸出溶剂，HPLC监测反应至原料＜1wt％，停止反应，得到第二混合液；
[0018]5)将所述第二混合液降温至15
‑
40℃，加入活性炭，过滤得滤液；
[0019]6)浓干所述滤液，加入第三溶剂，精制得到所述7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯。
[0020]在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：乙腈、甲苯、正庚烷、正辛烷、环己酮、甲基叔丁醚、或其组合。
[0021]在另一优选例中，所述第一溶剂为乙腈和甲苯的混合液，优选地，乙腈和甲苯的质量比为1
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10，较佳地1.5
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6，更佳地2
‑
4.8。
[0022]在另一优选例中，步骤2)中，升温至60
‑
80℃。
[0023]在另一优选例中，步骤2)中，所述溶解是在搅拌下进行的。
[0024]在另一优选例中，步骤3)中，胆固醇乙酸酯和催化剂的摩尔比为50
‑
150。
[0025]在另一优选例中，步骤3)中，胆固醇乙酸酯和催化剂的质量比为50
‑
100，较佳地60
‑
80。
[0026]在另一优选例中，步骤3)中，胆固醇乙酸酯和催化剂的摩尔比为80
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120，较佳地90
‑
110。
[0027]在另一优选例中，所述催化剂Salen Cu(II)选自下组：式I化合物、式II化合物、或其组合；
[0028][0029]式I中，M为Cu、Co、Ni、或其组合；
[0030]式II中，M为Cu、Co、Ni、或其组合，R为Bn或CH2CH(CH3)2。
[0031]在另一优选例中，R为Bn是指R为苄基。
[0032]在另一优选例中，步骤3)中，所述气态氧化剂选自下组：空气、氧气。
[0033]在另一优选例中，所述氧气优选为纯氧。
[0034]在另一优选例中，步骤3)中，所述空气为干燥空气。
[0035]在另一优选例中，步骤3)中，所述空气的通入速度为10
‑
500ml/min。
[0036]在另一优选例中，步骤3)中，所述空气的通入速度为50
‑
200ml/min，较佳地80
‑
120ml/min。
[0037]在另一优选例中，步骤3)中，所述搅拌的搅拌速度为200
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1000rpm，较佳地250
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850rpm，更佳地300
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800rpm。
[0038]在另一优选例中，所述第一速度与所述第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式A所示7
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酮
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胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在反应瓶中提供第一混合液，所述第一混合液包含第一溶剂和式B所示胆固醇乙酸酯；2)氩气置换，将所述第一混合液升温至50
‑
100℃溶解所述胆固醇乙酸酯得到第一溶液；3)将催化剂Salen Cu(II)加入所述第一溶液，通入气态氧化剂，搅拌反应2
‑
4h；4)在步骤3)所得产物中以第一速度加入第二溶剂，同时控温使该产物以第二速度蒸出溶剂，HPLC监测反应至原料＜1wt％，停止反应，得到第二混合液；5)将所述第二混合液降温至15
‑
40℃，加入活性炭，过滤得滤液；6)浓干所述滤液，加入第三溶剂，精制得到所述7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯。2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组：乙腈、甲苯、正庚烷、正辛烷、环己酮、甲基叔丁醚、或其组合。3.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐光明，鲁向阳，
申请(专利权)人：上海希迈医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：