7-脱氢胆固醇-半水合物制造技术

本发明专利技术涉及7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物


[0001]本专利技术涉及7
‑
脱氢胆固醇领域。

技术介绍

[0002]7‑
脱氢胆固醇是在胆钙化醇(＝维生素D3)的合成中使用的关键中间体。
[0003]然而，7
‑
脱氢胆固醇具有有限的存储稳定性，并且在延长的存储期间降解。

技术实现思路

[0004]因此，本专利技术要解决的问题是增加7
‑
脱氢胆固醇的存储稳定性，或减少7
‑
脱氢胆固醇在存储时的降解。令人惊讶的是已经发现7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物显示出多态性。7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物为这个问题提供了解决方案。7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物可以容易地由7
‑
脱氢胆固醇形成。此外，7
‑
脱氢胆固醇可以容易地从7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物以高产率再生。已经发现，7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物显示出显著增加的存储稳定性，或显示出显著降低的降解。
[0005]本专利技术的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
具体实施方式
[0006]在第一方面中，本专利技术涉及7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物。/>[0007]一种物质以多于一种结晶形式存在的能力通常被称为多态性，并且这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型”并且可以通过某些分析特性(例如它们的X射线粉末衍射(X
‑
ray powder diffraction,XRD)图案)来参考。一般来说，多态性反映了分子改变其构象或形成不同分子间和分子内相互作用的能力。这可能导致不同的原子排列，所述不同的原子排列反映于不同多晶型的晶格中。然而，多态性不是固体的普遍特征，因为一些分子能够以一种或多种晶体形式存在，而其他分子不能。因此，给定化合物的多态性的存在或存在程度是不可预测的。
[0008]物质的不同多晶型表现出不同的晶格能量，并且因此每种多晶型通常在固态下表现出一种或多种不同的物理特性，例如密度、熔点、颜色、稳定性、溶解速率、流动性、与研磨、制粒和压实的相容性和/或分布的均匀性[参见例如，P.DiMartino等人，J.Thermal Anal.48:447
‑
458(1997)]。任何给定化合物以一种或多种结晶形式(即，多晶型)出现的能力是不可预测的，任何单晶形式的物理特性也是不可预测的。多晶型的物理特性可能影响其在药物制剂中的适用性。例如，这些特性可积极或消极地影响固态制剂的稳定性、溶出度和生物利用度，这随后影响这种制剂在治疗疾病中的适用性或功效。同样，多晶型的物理特性也可能影响化合物的可加工性。
[0009]具有一种或多种所需特性的单独多晶型可适用于开发具有一种或多种所需特性的药物制剂。具有非期望特性的多晶型形式的化合物的存在可阻碍或阻止开发多晶型形式
作为药剂。
[0010]已经首次发现7
‑
脱氢胆固醇(＝DHC)显示出多态性。具体地，已经发现7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物是7
‑
脱氢胆固醇的特定多晶型物。7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物是一种结晶化合物，在所述结晶化合物中水与7
‑
脱氢胆固醇以化学计量量相结合。事实上，7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物在其结晶结构中每两个7
‑
脱氢胆固醇分子包含一个水分子(＝“结合水”)。本领域技术人员还将结合水称为“结晶水”或“水合水”。
[0011]7‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物可以由式(I)表示
[0012][0013]已经发现7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物使用X射线粉末衍射(XRD)测量时在以下2西塔(2θ)范围中显示出强度的最大值(以每秒计数计)
[0014]3.07
‑
3.15
°
、
[0015]6.26
‑
6.34
°
、
[0016]6.52
‑
6.60
°
、
[0017]13.10
‑
13.18
°
、
[0018]16.23
‑
16.31
°
、
[0019]18.95
‑
19.03
°
、以及
[0020]19.40
‑
19.48
°
。
[0021]所述X射线粉末衍射(XRD)使用CuKα1作为辐射源在295K下以反射模式进行测量。在2
‑
50
°
的2θ范围中进行测量。
[0022]最大值的最重要特征是其位置，而不是强度值。因此，最大值在下文中被称为2θ最大值。
[0023]上述最大值的精确强度(以每秒计数计)可在每次单独的XRD测量之间变化。然而，2θ最大值的强度(以每秒计数计)可用于进一步表征7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物。
[0024]在16.23
‑
16.31
°
范围中的2θ最大值在所述组合物的测量的整个粉末X射线衍射图(XRD)中尤其具有最高强度(以每秒计数计)。
[0025]此外，在3.07
‑
3.15
°
范围中的所述2θ最大值的强度(以每秒计数计)通常是在16.23
‑
16.31
°
范围中的所述2θ最大值的强度(以每秒计数计)的至少10％，特别地是至少20％。
[0026]此外，在19.40
‑
19.48
°
范围中的所述2θ最大值的强度(以每秒计数计)是在3.07
‑
3.15
°
范围中的所述2θ最大值的强度(以每秒计数计)的至少10％，优选至少20％，更优选为55
‑
75％。
[0027]所测量的7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物的粉末X射线衍射图(X
‑
ray diffractogram,XRD)如图1所示。关于进一步细节参见实验部分。
[0028]7‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物尤其可由7
‑
脱氢胆固醇形成。具体地，它可以通过从含水的7
‑
脱氢胆固醇溶液中结晶或沉淀而形成。具体地，7
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物。2.一种减少7
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脱氢胆固醇在存储至少1周后的降解的方法，所述方法包括以下步骤α)形成7
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脱氢胆固醇
‑
半水合物；β)在从7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物中释放7
‑
脱氢胆固醇之前，将7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物存储至少1周，优选至少4周，更优选至少20周的延长时间段。3.根据权利要求1所述的7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物或根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物使用X射线粉末衍射(XRD)测量时在以下2西塔(2θ)范围中显示出强度的最大值(以每秒计数计)3.07
‑
3.15
°
、6.26
‑
6.34
°
、6.52
‑
6.60
°
、13.10
‑
13.18
°
、16.23
‑
16.31
°
、18.95
‑
19.03
°
、以及19.40
‑
19.48
°
；而所述X射线粉末衍射(XRD)使用CuKα1作为辐射源在295K下以反射模式进行测量。4.根据权利要求3所述的7
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脱氢胆固醇
‑
半水合物或根据权利要求3所述的方法，其特征在于在16.23
‑
16.31
°
范围中的2θ最大值在所述组合物的测量的整个粉末X射线衍射图(XRD)中具有最高强度(以每秒计数计)。5.根据前述权利要求2
‑
4中任一项所述的方法，其特征在于步骤α中7
‑
脱氢胆固醇
‑
半水合物的形成是通过以下步骤执行的a)提供基本上由7
‑
脱氢胆固醇和水的混合物组成的初始组合物，其中7
‑
脱氢胆固醇与水的摩尔比介于1.8:1与0.1:1之间b)从步骤a)的所述混合物中去除水到形成组合物的程度，在所述组合物中7
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脱氢胆固醇与水的摩尔比严格地介于2.1:1与1.9:1之间，优选2:1；其中7
‑
脱氢胆固醇的量是通过高效液相色谱法(HPLC)测定的，并且水的量是通过卡尔
·
费歇尔滴定法测定的。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于7
‑
脱氢胆固醇的降解的特征在于重量比DHC
12w
/DHC0大于0.80，特别是大于0.90，其中DHC
12w
是7
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脱氢胆固醇在4℃下存储20周后的7
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脱氢胆固醇的量；并且DHC0是存储前7
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脱氢胆固醇的量。7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于通过在减压下加热来去除所述水。8.根据前述权利要求5
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7中任一项所述的方法，其特征在于通过加热至介于50℃与80℃之间，特别是介...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：