取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了新颖的取代的稠合杂芳双环化合物由式I所示:

【技术实现步骤摘要】
取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及取代的稠合杂芳双环化合物，及其作为治疗上有效的激酶抑制剂和抗癌药物的应用。
技术介绍
共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ATR)是对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激活后可通过多种信号调控细胞生命过程，包括细胞周期阻断、抑制复制起点、启动复制叉以及修复DNA双链等(Enriquez-RiosV等，2017)。ATR激酶与ATM(运动失调性毛细血管扩张症突变)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答(DDR)。当细胞通过DDR识别到DNA损伤后，会立即激活DNA修复程序，激活细胞周期检验点，阻碍细胞周期的正常进行，从而为DNA修复提供时间。没有DDR，则细胞对内源性细胞损伤或用于治疗癌症的化疗和放疗造成的DNA损伤更为敏感，且更易于死亡。健康细胞可以依赖于用于DNA修复的不同蛋白质包括DDR中的ATM、ATR激酶等。在正常情况中，这些蛋白质可以通过调节下游的调节因子等来进行DNA的修复。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，或其前药：/n

【技术特征摘要】
20190628 CN 20191058741941.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，或其前药：



其中，A1和A4-A6各自独立为CR5或N；
A2和A3各自独立为N或C；
R1为可被任选取代的芳基、可被任选取代的杂环基、可被任选取代的环烷基或可被任选取代的杂芳基、



其中，R6为可被任选取代的烷基或可被任选取代的苯基；R7为氢、可被任选取代的烷基、–(CO)OR8、–(CO)NR8R9，其中，R8和R9各自独立为氢、可被任选取代的C1-C10烷基、可被任选取代的环烷基、可被任选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基；或者R8和R9一起为可被任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；
R2为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–NR8R9、–(CO)OR8、–(CO)NR8R9、–(SO)R6、–(SO2)R6、–SR6、–(SO2)NR8R9、–NR8(SO2)R6、–((SO)＝NR7)R10、–N＝(SO)R6R10、–SiR7R10R11、–(PO)(OR8)2、–(PO)(OR8)R10或–(PO)(R10)2，其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；其中，R10为C1-C4烷基，或者在–N＝(SO)R6R10基团的情况下，R6和R10与它们所连接的S一起形成5元至8元杂环烷基；R11为氢或C1-C4烷基；
R3和R4各自独立为氢或C1-C6烷基；
R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代。


2.权利要求1的化合物，其中A1是N或CH；含有A2和A3的五元并六元杂芳基为以下基团：



其中，*1、*2和*3分别表示所述基团与化合物剩余部分吗啉基、R1和R2的连接位置。


3.权利要求1的化合物，其为式II的化合物，或式II的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，或其前药：






其中，A1-A4，A5-A6，R1和R4如权利要求1所定义；
Cy为C3-C6环烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–NR8R9、–NR8(SO2)R6或–N＝(SO)R6R10，其中，所述C3-C6环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；其中，R8和R9各自独立为氢、可被任选取代的C1-C10烷基、可被任选取代的环烷基、可被任选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基；或者R8和R9一起为可被任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；R10为C1-C4烷基，或者在–N＝(SO)R6R10基团的情况下，R6和R10与它们所连接的S一起形成5元至8元杂环烷基。


4.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(2-氟苯基)-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-吗啉基-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-3-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(3-(1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(5-(甲磺酰基)-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(1-(甲磺酰基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(6-(甲磺酰基)-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)吗啉；
(R)-3-甲基-4-(3-(甲磺酰基)-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)吗啉；

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，田野，王晓珠，
申请(专利权)人：上海瑛派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31