免疫调节化合物、组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类结构新颖的酰胺类化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物及其药学上可接受的盐，以及在制备治疗从PD1或PD

【技术实现步骤摘要】
免疫调节化合物、组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体是涉及一种酰胺类的化合物、药物组合物及其应用。所述化合物可阻断PD1与PD-L1的相互作用，并且可用于治疗多种疾病、障碍或病，包括感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和癌症。

技术介绍

[0002]人体免疫系统在对包括肿瘤在内的众多的疾病进程中发挥着极其重要的调控作用。在恶性肿瘤的发展过程中，为了逃避人体免疫系统的监视，发展进化出了多种免疫逃逸机制。其中改变肿瘤细胞或者免疫细胞表面共刺激或共抑制分子的表达是最为关键的肿瘤免疫逃逸机制之一。目前通过阻断抑制性免疫检查点分子(如PD1/PD-L1)的相互作用已经成为有效的肿瘤免疫治疗策略之一。(Postow等,J.Clinical Oncology 2015,1-9)。
[0003]PD-1是一种可表达于多种免疫细胞的表面受体，在体内发挥着极为重要的免疫负反馈调节作用，可以有效防止T细胞过度活化造成的自身免疫系统疾病(Sharpe等,Nat.Immunol.,2007,8,239-245)。PD-1受体在体内有PD-L1/P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有通式I的结构：或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；其中：X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N或CR3；R1、R2、R3各自独立的选自H、卤素、CN、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、OR
a
、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷氧基、NR
a
R
a
、NHOR
a
、C(O)R
a
、C(O)NR
a
R
a
、C(O)OR
a
、OC(O)R
a
、OC(O)NR
a
R
a
、NR
a
C(O)R
a
、NR
a
C(O)OR
a
、NR
a
C(O)NR
a
R
a
、C(＝NR
a
)R
a
、C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
C(＝NR
a
)NR
a
R
a
、NR
a
S(O)R
a
、NR
a
S(O)2R
a
、NR
a
S(O)2NR
a
R
a
、S(O)2R
a
、S(O)2NR
a
R
a
、PR
a
R
a
、P(O)R
a
R
a
、SeR
a
；其中，上述某一取代基中包括两个或两个以上R
a
时，两个或者两个以上R
a
可以不相同，每个R
a
独立选自H、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的4-14元杂芳基、取代或未取代的3-10元杂环基；Y1和Y2各自独立的选自N或C，且Y1和Y2不同时为N；Z为O、S、N、NR4或CR4；N、Z、Y1和Y2所在的五元环中，相邻两个原子之间的化学键为单键或者双键；当G1为NR6时，G2为CR7R7，CR7R7中两个R7可以不相同；当G1为CR6R6时，G2为NR7，CR6R6中两个R6可以不相同；A为C
6-C
12
芳基、5～14杂芳基、3～14元环烷基、3～14元杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基未稠和或者被A1稠和，所述A1为4～8元环烷、4～8元杂环烷、4～8元环烯、4～8元杂环烯、5～8元芳环、5～8元杂芳环；上述取代基各自可被0～5个R8取代；R8为多个时，多个R8可以不相同；R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自H、卤素、取代或未取代C
1-C6烷基、含一个或多个氘原子的C
1-C6烷基、取代或未取代C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代C
1-C6卤代烷基、取代或未取代C
1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C
1-C6羟烷基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的3-10元杂环基、氰基、硝基、CR
b
R
b
(CR
b
R
b
)CR
b
R
b
OH、OR
b
、NR
b
R
b
、NHOR
b
、C(O)R
b
、-(C
1-C6亚烷基)-C(O)R
b
、C(O)NR
b
R
b
、C(O)OR
b
、OC(O)R
b
、OC(O)NR
b
R
b
、NR
b
C(O)R
b
、NR
b
C(O)OR
b
、NR
b
C(O)NR
b
R
b
、C(＝NR
b
)R
b
、C(＝NR
b
)NR
b
R
b
、NR
b
C(＝NR
b
)NR
b
R
b
、NR
b
S(O)R
b
、NR
b
S(O)2R
b
、
NR
b
S(O)2NR
b
R
b
、S(O)2R
b
、S(O)2NR
b
R
b
、PR
b
R
b
、P(O)R
b
R
b
、SeR
b
；其中，上述某一取代基中包括两个或两个以上R
b
时，两个或两个以上R
b
可以不相同，每个R
b
独立选自H、OH、取代或未取代的C
1-C6羟烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的3～10元杂环基；或者R
b
R
b
可进一步成3～6元环或者3～6元杂环；或，A上的2个相邻的R8可与相连的原子成环，该环可为苯环、C
3-C6环烷基、5～6元杂芳基或5～7元杂环基，各自可被0～3个R
c
取代；其中，每个R
c
独立选自H、卤素、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、取代或未取代的3～10元杂环基；或，当碳原子同时有两个R5取代时，R5可以所连的碳原子形成C
3-C6环烷基、4～7元杂环基，各自可被0～3个R
d
取代；其中，每个R
d
独立选自H、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、取代或未取代的3～10元杂环基；m独自选自0～4的整数；R9选自H、卤素、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、取代或未取代的3～10元杂环基、CN、NO2、OR
e
、SR
e
、NR
e
R
e
、NHOR
e
、C(O)R
e
、C(O)NR
e
R
e
、C(O)OR
e
、OC(O)R
e
、OC(O)NR
e
R
e
、NR
e
C(O)R
e
、NR
e
C(O)OR
e
、NR
e
C(O)NR
e
R
e
、C(＝NR
e
)R
e
、C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
S(O)R
e
、NR
e
S(O)2R
e
、NR
e
S(O)2NR
e
R
e
、S(O)2R
e
、S(O)2NR
e
R
e
、PR
e
R
e
、P(O)R
e
R
e
、SeR
e
；其中，上述某一取代基中包括两个或两个以上R
e
时，两个或多个R
e
可以不相同，每个R
e
独立选自H、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、取代或未取代的3～10元杂环基；L1独立选自键、O、S、SO、SO2、(CR
f
R
f
)
n
、(NR
f
)
n
、C(O)、C(O)NR
f
、NR
f
C(O)、(CR
f
R
f
)
n
CR
f
R
f
(CR
f
R
f
)
n
、(CR
f
R
f
)
n
O(CR
f
R
f
)
n
、(CR
f
R
f
)
n
S(CR
f
R
f
)
n
、(CR
f
R
f
)
n
SO2(CR
f
R
f
)
n
、(CR
f
R
f
)
n
NR
f
(CR
f
R
f
)
n
、(CR
f
R
f
)
n
C(O)(CR
f
R
f
)
n
、(CR
f
R
f
)
n
C(O)NR
f
(CR
f
R
f
)
n
、(CR
f
R
f
)
n
NR
f
C(O)(CR
f
R
f
)
n
、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基；其中，上述某一取代基中包含两个或两个以上R
f
时，两个或两个以上R
f
可以不相同，每一个R
f
独自选自H、卤素、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
3-C6环烷基、C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、取代或未取代的3～10元杂环基；每一个n各自独自选自0～4的整数；同一原子上的两个R
f
可以与相邻原子成环，该环为C
3-C6环烷基或3～6元杂环烷基；R
10
、R
11
、R
13
、R
14
各自独立的选自H、卤素、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、含有一个或多个氘原子的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷氧基、取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、取代或未取代的C
6-C
12
芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、取代或
未取代的3～10元杂环基、CN、NO2、N3、OR
g
、SR
g
、NR
g
R
g
、NHOR
g
、C(O)R
g
、C(O)NR
g
R
g
、C(O)OR
g
、OC(O)R
g
、OC(O)NR
g
R
g
、NR
g
C(O)R
g
、NR
g
C(O)OR
g
、NR
g
C(O)NR
g
R
g
、NR
g
S(O)R
g
、NR
g
S(O)2R
g
、NR
g
S(O)2NR
g
R
g
、S(O)2R
g
、S(O)2NR
g
R
g
、PR
g
R
g
、P(O)RgRg、SeR
g
；其中，上述某一取代基中包含两个或两个以上R
g
时，两个或两个以上R
g
可以不相同，可以不相同，每个R
g
独立选自H、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：周星露，刘兴国，胡苗，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：