作为免疫调节剂的1，3，4-*二唑和1，3，4-噻二唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为治疗剂的能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的1，3，4‑二唑和1，3，4‑噻二唑化合物。本发明专利技术还涉及治疗剂的衍生物。本发明专利技术还包括所述治疗剂和衍生物用于经由包括抑制由PD‑1、PD‑L1或PD‑L2诱发的免疫抑制信号在内的免疫增强作用治疗病症的用途和使用它们的疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2013年9月6日提交的印度临时申请号4012/CHE/2013的权益；其在此通过参考结合。
本专利技术涉及1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物，其在治疗上用作免疫调节剂。本专利技术还涉及作为治疗剂的包含所述1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物的药物组合物。专利技术背景程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(Ariel Pedoeem等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350：17-37)。T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(Li Shi，等人，Journal of Hematology & Oncology 2013，6：74)。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RD Harvey，Clinical Pharmacology & Therapeutics(2014)；96 2，214-223)。程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-Tak Jin等人，Clinical Immunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。国际申请WO 01/14557、WO 02/079499、WO 2002/086083、WO 03/042402、WO 2004/004771、WO 2004/056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本专利技术提供1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。专利技术概述根据本专利技术，提供的1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物或其药用盐或立体异构体，它们能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。在一个方面，本专利技术提供式(I)的1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物：其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；X是S或O；R2是氢或-CO-Aaa；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；----是任选的键；R4和R5独立地是氢或不存在；或其药用盐或立体异构体。在本专利技术的进一步方面，其涉及包含式(I)的化合物或药用盐或立体异构体的药物组合物和用于制备其的方法。在本专利技术的再其他方面，其提供式(I)的1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物或其药用盐或立体异构体的用途，它们能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。专利技术详述本专利技术提供作为治疗剂的1，3，4-二唑和1，3，4-噻二唑化合物，用于经由包括抑制由PD-1、PD-L1或PD-L2诱发的免疫抑制信号的免疫增强作用治疗，并且提供使用它们的疗法。通过解释本专利技术的方式，并且不是通过限制本专利技术的方式，提供各个实施方案。实际上，对于本领域技术人员而言将显而易见的是，在本专利技术中，在不偏离本专利技术的范围和精神的情况下，可以进行各种改进和变化。例如，作为一个实施方案的部分说明或描述的特征可以用于另一实施方案以获得更进一步的实施方案。因此，意在本专利技术覆盖这样的改进和变化，如在所附权利要求和其对等物的范围内。本专利技术的其他目标、特征和方面在以下详述中公开，或从以下详述显而易见。本领域技术人员要理解，本讨论仅是示例性实施方案的描述，并且不理解为限制本专利技术的较宽范围。在一个实施方案中，本专利技术涉及式(I)的化合物其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；X是S或O；R2是氢或-CO-Aaa；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；----是任选的键；R4和R5独立地是氢或不存在；或其药用盐或立体异构体。在另一实施方案中，本专利技术提供式(IA)的化合物或其药用盐或立体异构体；其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；X是S或O；R2是氢或-CO-Aaa；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。在另一更进一步的实施方案中，本专利技术提供式(IB)的化合物或其药用盐或立体异构体；其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。在另一更进一步的实施方案中，本专利技术提供式(IC)的化合物或其药用盐或立体异构体；其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。在另一更进一步的实施方案中，本专利技术提供式(I)的化合物，其中，R1是Ser或Thr的侧链；R2是-CO-Aaa本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；X是S或O；R2是氢或‑CO‑Aaa；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C‑末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；‑‑‑‑是任选的键；R4和R5独立地是氢或不存在；或其药用盐或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.06 IN 4012/CHE/20131.式(I)的化合物其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；X是S或O；R2是氢或-CO-Aaa；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；----是任选的键；R4和R5独立地是氢或不存在；或其药用盐或立体异构体。2.根据权利要求1所述的化合物是式(IA)的化合物：或其药用盐或立体异构体；其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；X是S或O；R2是氢或-CO-Aaa；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其是式(IB)的化合物：或其药用盐或立体异构体；其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其是式(IC)的化合物：或其药用盐或立体异构体；其中，R1是选自Ser，Thr，Phe，Ala或Asn的氨基酸的侧链；R3是选自Ser，Ala，Glu，Gln，Asn或Asp的氨基酸的侧链；Aaa是选自Ser，Asn或Thr的氨基酸残基；其中其C-末端是游离末端、是被酰胺化的或是被酯化的。5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中X是O。6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中X是S。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是Ser或Thr的侧链；R2是-CO-Aaa；Aaa是氨基酸残基Ser或Thr；其中C-末端是游离的；R3是Asn，Gln，Glu或Asp的侧链。8.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R2是氢。9.根据权利要求1的化合物，其选自由以下各项组成的组：或其药用盐或立体异构体。10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体，和药用载体或赋形剂。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其包含至少一种其他药剂，其中所述其他药剂是抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药用盐或立体异构体，其用作药物。13.根据权利要求1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨西库玛，穆拉里哈拉·拉马钱德拉，西塔拉马伊阿·塞提·苏达山·纳里马德帕里，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN