肿瘤选择性联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及肿瘤选择性联合疗法。本文描述的疗法可对对象中的多种不同癌细胞类型和癌症病症具有选择性致死性。本文所述联合疗法可用于管理、治疗、控制或辅助治疗疾病，其中选择性致死性对于化学治疗疗法有益，特别是当所述疾病伴随有升高的NQO1水平。

【技术实现步骤摘要】
肿瘤选择性联合疗法本申请是申请号为201480026213.X的中国专利申请的分案申请，原申请是2014年4月8日提交的PCT国际申请PCT/US2014/033400于2015年11月9日进入中国国家阶段的申请。相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年4月9日提交的美国临时专利申请No.61/810,008的优先权，其通过引用并入本文。政府支持本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的协议号CA102792的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定权利。
本专利技术涉及肿瘤选择性联合疗法。
技术介绍
癌症治疗中的一个基本挑战是发现对癌细胞具有毒性但是对健康细胞无毒性的化合物。癌症的一个显著特征是迅速且不受限制的细胞分裂。绝大部分传统化学治疗剂来靶向迅速分裂的细胞，通过破坏细胞周期造成细胞死亡。由于一些健康组织需要将细胞分裂作为其功能的一部分，所以抗增殖细胞毒素也杀伤健康细胞，导致严重的剂量限制性副作用。因此，必须鉴定更好地区分健康细胞和癌细胞的新治疗方法和新细胞靶标。所述靶标可仅存在于一小部分癌症患者中，因此允许治疗癌症的个体化策略。含醌分子通常是细胞毒性的并且通过两种机制之一来伤害细胞。许多醌类是共轭加成受体和易于烷基化的亲核物质，例如DNA和半胱氨酸残基。醌类也是1-电子还原酶(如细胞色素P450、细胞色素b5、黄嘌呤氧化酶和谷胱甘肽还原酶)的底物。这些酶对醌类的还原产生高反应性半醌，其可以直接破坏生物分子，或者可以被溶解的氧氧化，从而导致形成超氧化物阴离子基和母体醌的等同物。因此，醌类的1-电子还原可催化地产生损害细胞的活性氧物质(reactiveoxygenspecies，ROS)。NAD(P)H醌氧化还原酶(NQO1，DT心肌黄酶)是一种FAD依赖性2-电子还原酶，其主要功能是保护细胞免受细胞毒素(尤其是醌类)作用。尽管一般鉴定NQO1是胞质蛋白质，但是已经在亚细胞区室(如线粒体和细胞核)中鉴定了NQO1。通过在2-电子过程中还原醌类，NQO1绕过毒性半醌并且形成氢醌，其对于氧通常没有反应性。然后氢醌与分子(如谷胱甘肽、葡萄糖或硫酸盐/酯)缀合并且被细胞排出。但是，一些含氢醌分子不稳定并且通过2个1-电子氧化与氧反应回醌，产生ROS。不能基于分子结构预测氢醌对于空气氧化的相对稳定性，并且其不与还原电势相关。NQO1作为用于治疗癌症的潜在靶标已经吸引了许多注意力，因为已经发现相对于相邻健康组织的肿瘤中其经常以高得多的水平表达，特别是在肺癌的情况下。此外，在肿瘤进展中NQO1活性似乎提高。除了肺、乳腺和结肠组织外，相对较少报道正常组织中NQO1水平的数据。尽管在骨髓和肝细胞——经常被化学治疗剂损害的两种组织——中报道了低的NQO1水平，但是在胃和肾细胞中注意到了相对高的NQO1水平。发现被NQO1活化而非失活的毒素的前景已经吸引了研究人员许多年。这样的分子可将这种正常的细胞保护酶转变成对细胞不利。已经发现了适于该描述的两个一般类型的分子：DNA烷化剂(其亲电子性在生物还原后提高)，以及氧化还原循环分子(其在还原后催化地产生ROS)。这样的DNA烷化剂的实例包括丝裂霉素C、EO9和MeDZQ，这样的ROS产生分子的实例包括β-拉帕醌(β-lap)和链黑菌素，其细胞毒性机制分别涉及NQO1介导的生物还原。这些分子类型几乎仅由含醌化合物构成。递送到细胞的β-lap的浓度可诱导不同形式的细胞死亡，较低浓度诱导凋亡，而较高浓度起始钙依赖性程序性坏死(necroptosis)。除了RBC中的ROS产生外，β-lap的差水溶性使得必须使用羟丙基-β-环糊精(HPβCD)作为溶解度助剂，其高浓度造成体外RBC溶血。为了解决化合物不稳定性和损害RBC的问题，Boothman和Gao的小组已经设计了β-lap的胶束制剂，其证明了在鼠肿瘤模型中极大提高的PK性质和功效(Blanco，Boothman，Gao等，CancerRes.2010，70，3896)。尽管个体化医药策略已经产生了救命的抗癌药，但是其仅影响一小部分癌症患者。由于大量实体瘤中NQO1的水平极大升高，所以成功利用NQO1水平的治疗可能使全部癌症患者中的很大一部分受益。因此，需要利用升高的NQO1水平并且可以选择性地抑制或杀伤癌细胞的新治疗方法以使更多的癌症患者受益。
技术实现思路
本专利技术提供了治疗癌症和癌症肿瘤细胞(如具有升高的NQO1水平的肿瘤细胞)的化合物、组合物和方法。本专利技术还提供了新的联合疗法，其包括施用与DNA修复抑制剂组合的NQO1生物可活化药物来提供肿瘤选择性疗法。在一个实施方案中，对碱基切除修复的抑制协同地增强用于癌症(如胰腺癌)的肿瘤选择性疗法的β-拉帕醌介导的细胞死亡。NQO1生物可活化药物包括为NQO1底物的DNQ类似物和前药，以及β-拉帕醌及其前药或类似物。这些药物使得DNA修复抑制剂成为肿瘤选择性。这样的DNA修复抑制剂可包括DNA碱基切除(BE)、单链断裂(SSB)和双链断裂(DSB)修复的抑制剂。1.NQO1生物可活化药物可用于以肿瘤选择性方式对抗在碱基切除修复(BER)中具有缺陷的癌症。数据表明，在已知具有升高的NQO1水平的特定癌症(即，乳腺癌)中，BER过程缺陷(例如，XRCC1)。例如，XRCC1敲减(已经发现其水平在乳腺癌中选择性缺陷)在响应于NQO1生物可活化药物时表现出增强的致死性。XRCC1敲减和其他BER缺陷可导致DNA单链断裂和AP位点增加。通过NQO1生物可活化药物治疗以肿瘤选择性方式引起的延长的AP位点、SSB或DNA双链断裂(DSB)导致肿瘤特异性致死性以及，与明显的肿瘤选择性、NQO1依赖性代谢变化的协同作用。Ogg1缺陷是例外情况，因为其敲减使得细胞抗NQO1生物可活化药物。这些数据表明，初始DNA损伤是8-氧代鸟嘌呤碱基损伤，这是抑制BER过程之核心的未经报道的发现。还示出在胰腺癌细胞中以NQO1依赖性方式形成明显水平的8-氧代鸟嘌呤(8-OG)。2.NQO1生物可活化药物可以与聚(ADP-核糖基)聚合酶I(PARP1)抑制剂(如本文所述的PARP1抑制剂)组合以肿瘤选择性方式使用。PARP1抑制剂缺少肿瘤选择性，而NQO1生物可活化药物赋予了这种选择性。关于NQO1生物可活化药物的所有目前已公开数据主张，PARP1超活化是肿瘤选择性致死性所需要的；因此将不指示抑制PARP1。在长期存活响应中并非如此，因为抑制PARP1阻止了SSB和/或DSB的修复。相对于单独通过NQO1生物可活化药物引起的程序化坏死，细胞以不同的经典凋亡机制死亡。在过表达NQO1的多种癌症中，测试的所有已知PARP1抑制剂表现出与NQO1生物可活化药物的协同作用。细胞通过活化胱天蛋白酶而死亡，而不是经历程序化坏死。然而，在每一种情况下均观察到了肿瘤选择性致死性。获得的数据包括无毒剂量的PARP1抑制剂与无毒剂量的NQO1生物可活化药物的协同作用。β-lap和DNQ类似物的数据强烈支持该观察结果。另外，双香豆素阻止NQ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含：/n

【技术特征摘要】
20130409 US 61/810,0081.药物组合物，其包含：



和可药用稀释剂、载体或赋形剂。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含聚(ADP-核糖基)聚合酶I(PARP1)抑制剂。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述PARP1抑制剂选自AG-014699(Rucaparib)、ABT-888(Veliparib)、AZD2281(Olaparib)、AG14361和INO-1001。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症。


5.与聚(ADP-核糖基)聚合酶I(PARP1)抑制剂组合使用以在具有癌细胞的患者中杀伤癌细胞或抑制癌细胞生长的药物组合物，其包含：





6.根据权利要求5所述的药物组合物，其与DNA损伤剂一起使用。


7.根据权利要求5或6中任一项所述的药物组合物，其与额外的化学治疗剂或放射疗法一起使用。


8.根据权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其中所述癌细胞具有升高的NQO1水平。


9.根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物，其中所述癌细胞为实体瘤的形式。


10.根据权利要求5至9中任一项所述的药物组合物，其中所述癌细胞为非小细胞肺癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、乳腺癌细胞、头颈癌细胞或结肠癌细胞。


11.根据权利要求5至10中任一项所述的药物组合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·J·赫根勒特尔，大卫·A·布特曼，约瑟夫·S·拜尔，曹立芬，高金明，黄秀梅，罗秀全，马鑫鹏，扎卡里·R·穆尔，伊丽莎白·I·帕金森，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学董事会，德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US