生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途制造技术

本发明专利技术涉及生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途，特别涉及用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用的TRPM8调节剂、使用这些调节剂调节TRPM8受体的方法、这些调节剂引起清凉感觉的用途以及通过使用这些调节剂制备的物品和物质。

Physiological cool active ingredients and the use of substances containing such active ingredients

【技术实现步骤摘要】
生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途本申请是申请日为2010年11月22日、最早优先权日为2009年11月20日、专利技术名称为“生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途”的中国专利申请201080061894.5的分案申请。
冷薄荷醇受体(-Menthol-Rezeptors)TRPM8的低分子调节剂本专利技术涉及冷薄荷醇受体TRPM8的新的调节剂，使用这些调节剂调节TRPM8受体的方法；这些调节剂引起清凉感觉的用途；以及通过使用这些调节剂制备的物品和物质。本专利技术的特定方面涉及包含至少一种所选的用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用的这类调节剂的物质，其中，与已知的清凉活性成分薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺(WS3)相比，清凉作用的持续时间更长。本专利技术的特定方面还涉及包含这类所选的TRPM8受体调节剂的物质，其中物质用于特定目的。除此之外，本专利技术的特定方面还涉及其中使用了后一种物质的用于实现对皮肤或粘膜的生理学清凉作用的方法。
技术介绍
冷薄荷醇受体TRPM8(还称为冷膜受体(CMR)1)属于“瞬时受体电位离子通道”家族，它在一组特定的神经元中被特异性表达，并且在细胞膜中形成选择性地允许Ca2+离子通过的孔道(在每种情况下，4个单元组合形成四聚体)。该蛋白质具有6个跨膜结构域以及细胞质C和N末端。低温(优选10-25℃)刺激该受体，引起信号转导，该信号转导被神经系统解释为清凉感觉。该受体首次在2002年在多份出版物中被描述为冷受体(PeierAM等人,ATRPchannelthatsensescoldstimuliandmenthol.Cell.2002年3月8日；108(5):705-15；McKemyDD等人,IdentificationofacoldreceptorrevealsageneralroleforTRPchannelsinthermosensation.Nature.2002年3月7日；416(6876):52-8；ZukerCS.Neurobiology:acoolionchannel.Nature.2002年3月7日；416(6876):27-8)。清凉化合物如薄荷醇长久以来已经在调味和芳香工业中发挥了重要作用以便伴有清新和清洁。对于化合物薄荷醇而言，已经表明它充当了受体TRPM8的天然调节剂(McKemyD.D.,MolecularPain1,2005,16；McKemyD.D.,Nature416,2002,52-58；PeierA.M.,Cell108,2002,705-715；DhakaA.,Annu.Rev.Neurosci.29,2006,135-161)。通过应用薄荷醇，TRPM8被激活，从而引起Ca2+流入冷敏神经元。由此产生的电信号最终被感知为清凉感觉。薄荷醇浓度升高可引起刺激和麻醉作用。而且，多份出版物已经描述了具有类似作用的薄荷醇衍生物(英国专利1971#1315761；WatsonH.R.,J.Soc.Cosmet.Chem.29,1978,185-200；FurrerS.M.,Chem.Percept.1,2008,119-126)。还存在结构上与薄荷醇不相关的个体化合物，它们可引起显著的TRPM8调节，例如Icilin(WeiE.T.,J.Pharm.Pharmacol.35,1983,110-112；WO2004/026840)、WS-23或在专利申请WO2007/019719中所列的化合物。调节TRPM8受体和/或其昆虫类似物的物质的其它作用是对昆虫的驱除作用(WO2002/015692；WO2004/000023、US2004/0028714)，还有在抗肿瘤治疗中的活性(例如对前列腺肿瘤的影响)、在治疗炎性疼痛/痛觉过敏中的活性以及作为TRPM8拮抗剂在治疗膀胱综合征或膀胱过度活动中的作用(BeckB.CellCalcium,41,2007,285-294；LevineJ.D.Biochim.Biophys.Acta,Mol.BasisDis.1772,2007,989-1003；MukerjiG.,BMCUrology6,2006,6；US2003/0207904；US2005/6893626,DissertationBehrendtH.J.2004,Bochum；LashingerE.S.R.Am.J.Physiol.RenalPhysiol.AmJPhysiolRenalPhysiol.2008年6月18日[先于印刷品发表的电子出版物]；PMID:18562636)。但是，迄今发现的许多TRPM8调节剂在作用强度、作用持续时间、皮肤/粘膜刺激、气味、味觉、溶解性和/或挥发性方面具有缺陷。在先前的由申请人于2009年8月26日提交的国际专利申请PCT/EP2009/061019中提出了用于调节TRPM8受体的个体化合物。这些化合物详细地是以下具体公开的化合物：其中化合物可以以化学纯或富含的形式、作为单独的立体异构体或者以立体异构体混合物的形式存在。这些化合物是已知的，即：化合物1，CAS号为:99602-94-5(3R-顺式形式)化合物2，CAS号为:165753-08-2化合物3，CAS号为:338771-57-6化合物4，CAS号为:878942-21-3化合物5，CAS号为:748783-13-3(无立体化学)本申请中明确地排除PCT/EP2009/061019的化合物1至5的这种具体公开的用途。PCT/EP2009/061019还含有如下的一般公开内容：其中所述的化合物可以以不带电的形式或者以其盐的形式如作为酸加成盐而存在。但是，没有具体公开这类盐。PCT/EP2009/061019还含有如下的一般公开内容：在其中所述的化合物中，官能团可以任选地被等效化学基团代替；因而氧原子(例如醚基团)可以被相应的硫基团代替，反之亦然；酮基团可以被相应的硫酮基团代替。但是，没有具体公开这类变通。随此应用该国际专利申请PCT/EP2009/062019的公开内容，除非为了与之区别而清楚地排除在本专利技术的范围外。
技术实现思路
主专利技术概述(一般部分)因此，本专利技术的目的是鉴别可引起TRPM8受体调节的新物质，其可用作迄今已知的调节剂的替代物。这类化合物应当还特别适合用于美容化妆品(例如毛发护理、皮肤护理、口腔护理)、营养(饲料/食品)、纺织品、OTC产品(例如烧伤软膏)、药学(例如肿瘤治疗、膀胱衰弱)或包装领域。专利技术详述：1.定义1.1通用术语文献中有“TRPM8”的各种同义词：TRPP8、LTRPC6、CMR1、MGC2849、瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8。在本专利技术的上下文中囊括了所有名称。还囊括了该受体的所有功能性修饰，例如，特别是剪接变体、同工型如TRPM8CRA_a、TRPM8CRA_b以及来自各种生物体如人、小鼠、大鼠的所有类似受体。各种受体的核苷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自具有以下结构类型1或2的化合物的调节剂在制备用于在体外或体内调节冷薄荷醇受体TRPM8的产品中的用途：/na)结构类型1：/n

【技术特征摘要】
20100303 DE 102010002558.5;20091120 EP 09176698.01.选自具有以下结构类型1或2的化合物的调节剂在制备用于在体外或体内调节冷薄荷醇受体TRPM8的产品中的用途：
a)结构类型1：



其中：
R11、R12和R13相互独立地选自：
H；
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；和
直链或支链C1-C6-烷基氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或者
R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成4、5、6或7元单或多不饱和的碳环或杂环，其任选带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链或支链C1-C6-烷基和氧代基(＝O)，并且环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
X和Z相互独立地选自-O-、-S-、-NH-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-基团；且
Y选自：
直链或支链C1-C8-亚烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或
X-Y-Z与它们所键合的碳原子一起形成酮基，
以及这些化合物的盐，特别是与无机或特别是有机的单价或特别是多价羧酸的酸加成盐；
任选为纯的立体异构体形式或作为立体异构体的混合物；和
b)结构类型2：



其中：
R21和R22相互独立地选自：
H；
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
单或多核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基和直链或支链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2、3或4个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
R23选自：
H；
直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；
C3-C7-环烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基或者直链或支链C1-C6-烷氧基；其中
环烷基任选通过C1-C4-亚烷基与Z键合；并且其中1、2或3个环碳原子任选地可以被相同或不同的选自O、N和S的杂原子代替；
单或多核芳基-、芳基烷基-和杂芳基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素、直链或支链C1-C6-烷基和直链或支链C1-C6-烷氧基；其中杂芳基具有1、2、3或4个环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
X选自O、S或亚甲基；
Y选自N或CH；且
Z选自O、S或NR24，其中：
R24代表H；或者直链或支链C1-C6-烷基，其任选带有1、2、3或4个相同或不同的取代基，所述取代基选自NH2、OH、SH、卤素或者直链或支链C1-C6-烷氧基；或
R24和R23与它们所键合的Z-基团一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或者单或多不饱和杂环，所述杂环任选带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，所述取代基选自直链或支链C1-C6-烷基，并且所述杂环具有1、2或3个另外的环杂原子，所述环杂原子相同或不同并且选自O、N和S；
以及这些化合物的盐，特别是与无机或特别是有机的单价或特别是多价羧酸的酸加成盐；任选为纯的立体异构体形式或作为立体异构体的混合物。


2.根据权利要求1的用途，其中使受体与至少一种化合物接触，所述化合物在采用重组表达人TRPM8受体的细胞进行的细胞活...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·瑟博格，M·巴克斯，H·奥尔特灵，A·马奇奈克，H·罗格斯，U·西姆琴，T·萨布科夫斯基，C·博尔沙伊勒，J·维特恩伯格，W·塞格尔，
申请(专利权)人：西姆莱斯股份公司，巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE