含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂，其包括噻托铵盐类或其水合物，给药范围为2.5‑200μg；阿福特罗或其盐类，给药范围为4‑200μg；噻托溴铵作用于支气管平滑肌上的毒蕈碱受体，可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能作用，阻断肌紧张，产生支气管扩张；阿福特罗作用于气道平滑肌细胞膜上的β2‑受体，从而使气道平滑肌舒张，减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动；两种药物联用时通过不同机制发挥舒张支气管作用，在减少慢阻肺患者急性加重，降低全因死亡率，在改善慢阻肺患者肺功能和提升生活质量等重要临床指标上，二药联用比单药使用的适应症更宽。

【技术实现步骤摘要】
含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDiseases，COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。由于大气污染及吸烟人数增加等因素，COPD的发病率和死亡率有逐渐增加的趋势。支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道疾病，它表现为气道炎症，黏液分泌增多以及气道高反应性。Th2细胞，嗜酸性粒细胞，巨嗜细胞，嗜中性粒细胞以及其他一些炎症因子，趋化因子等共同参与了过敏性哮喘的炎症应答。部分COPD或哮喘患者对单药无效，需联合不同类型的药物治疗。吸入制剂为药械组合型制剂，在长期坚持规范用药的同时，吸入装置的规范操作也同等重要。单药使用时患者需学习不同吸入递送系统的使用，增加了操作难度和病人负担，使用不便，患者用药依从性较差，影响临床效果。
技术实现思路
针对现有技术中的不足，本专利技术的目的是提供一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂。为达到上述目的，本专利技术的解决方案是：一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂，其包括噻托铵盐类或其水合物和阿福特罗或其盐类。其中，噻托铵盐类或其水合物的给药范围为2.5-200μg，噻托铵盐类的结构如化合物(I)所示：其中，X-为药物可接受的阴离子，具体选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根中的一种以上，优选为溴离子。阿福特罗或其盐类的给药范围为4-200μg，阿福特罗的结构如化合物(Ⅱ)所示：阿福特罗的盐类选自酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐中的一种以上。其中，阿福特罗是长效β2-受体激动剂(LABA)，通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2-受体，从而舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动。噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物(LAMA)，通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能(支气管收缩)作用，并可持续24h以上。噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性(气道)作用，而非全身性作用。对于哮喘或COPD的治疗，较单药疗法，LAMA/LABA二联疗法可更好的改善肺功能、症状、健康相关生活质量，并进一步降低急性加重风险。优选地，化合物(I)和化合物(Ⅱ)以适于依次给药的形式提供。优选地，化合物(I)和化合物(Ⅱ)以适于同时给药的形式提供。优选地，化合物(I)和化合物(Ⅱ)至少一种是用可药用载体或赋形剂配制的。由于采用上述方案，本专利技术的有益效果是：阿福特罗作用于气道平滑肌细胞膜上的β2-受体，使气道平滑肌舒张，噻托溴铵作用于支气管平滑肌上的毒蕈碱受体并阻断肌紧张，两种药物联用时不同机制发挥舒张支气管作用，在减少慢阻肺患者急性加重，降低全因死亡率，因此，在改善慢阻肺患者肺功能和提升生活质量等重要临床指标上，二药联用比单药使用的适应症更宽。具体实施方式本专利技术提供了一种长效抗胆碱能药物和长效β2-受体激动剂的药物组合物，具体为含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂。(1)给药方式在公开号为CN107412229A的专利“毒蕈碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂的组合”中记载：所述药物组合产品的各个化合物可以在分隔或合并的药物制剂/组合物中依次或同时给药。因此，化合物(I)和化合物(Ⅱ)可以独立配制，并且在独立的包装或装置中提供，或者，独立配制的组分可以在单一的包装或装置中提供。如果合适的话，各个化合物可以在同一制剂内混合，并且作为固定的药物组合提供。通常，这样的制剂包括如下文中所描述的药物载体或添加剂，但是不含任何载体或添加剂的化合物的组合也在本专利技术的范围内。在另外的方面，本专利技术由此提供了：包含用于依次或同时给药的独立提供的化合物(I)和化合物(Ⅱ)的药物组合产品。包含用于依次或同时给药，独立提供但是保持于同一包装或装置中的化合物(I)和化合物(Ⅱ)的药物组合产品。和包含用于同时给药的彼此混合的化合物(I)和化合物(Ⅱ)的药物组合产品。(2)药物制剂药物组合物中抗胆碱能药物噻托铵盐类或其水合物的给药范围为2.5-200μg；β2-受体激动剂阿福特罗或其盐类的给药范围为4-200μg。为使得活性物质有效到达肺部，需对活性物质进行粒度控制，最佳粒度通常为1-10μm，优选为1-5μm。一般通过原料药微粉化粉碎工艺实现。微粉化常用设备包括气流粉碎机、高速球磨仪、行星式球磨仪、盘式研磨仪等，这些设备可以通过气流、搅拌桨、研磨棒、研磨球、容器壁等带动容器内的颗粒相互碰撞、挤压、摩擦将疏松的活性成分打散成可吸入大小的粒子。气流粉碎最为常用，一般采用大于0.2MPa的粉碎压力，以气流带动颗粒高速运动使颗粒间相互碰撞达到减少颗粒尺寸的效果。本专利技术提供的噻托溴铵和阿福特罗药物组合的吸入制剂，包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和吸入雾化液。组合物可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备。通常，所述方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合。组合物一般是这样制得的：将活性组分与液体载体或\和细分散的固体载体均匀且充分地混合制成，必要时可将产品成形得所需组合物，如形成聚集粒子。当组合物的活性成分为气雾给药时，可以混悬或溶解于抛射剂混合物中，可使用的抛射剂包括氢氟烷(优选HFA227和HFA134A、R-152A)、二氧化碳、氮气、丙烷、异丁烷，其中每种抛射剂可以单独或与其它抛射剂混合地在组合物中使用。在该制剂中，优选抛射剂为FA134和或HFA227；更优选为HFA-134A与HFA-227混合物，其中HFA-134A与HFA-227混合物的密度与组合物悬浮的颗粒密度相同或相近：还可以加入无水乙醇、异丙醇、丙二醇等分散剂及油酸、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷酯、吐温等表面活性剂。当组合物的活性成分为吸入液体给药(即吸入雾化液)时，可选的溶剂为水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油等或其中的一种或几种溶剂，也可加入聚乙烯吡咯烷酮、油酸、油酸乙脂、卵磷酯、脱水山梨醇脂肪酸酯如吐温等表面活性剂，还可加入葡萄糖、氯化钠等渗透压调节剂或EDTA螯化钠等pH调节剂。当组合物的活性成分为吸入粉雾给药时，化合物(I)和化合物(Ⅱ)分别可以采用或不采用药物载体或添加剂来配制。粉雾剂常用载体有单糖、二糖或多糖，如乳糖、葡聚糖、甘露糖醇、葡萄糖、阿拉伯糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖或淀粉。优选使用乳糖。乳糖可以是无水乳糖或α-乳糖一水合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂，其特征在于：其包括噻托铵盐类或其水合物、和阿福特罗或其盐类；/n所述噻托铵盐类或其水合物的给药范围为2.5-200μg，噻托铵盐类的结构如化合物(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂，其特征在于：其包括噻托铵盐类或其水合物、和阿福特罗或其盐类；
所述噻托铵盐类或其水合物的给药范围为2.5-200μg，噻托铵盐类的结构如化合物(I)所示：



其中，X-为药物可接受的阴离子；
所述阿福特罗或其盐类的给药范围为4-200μg，阿福特罗的结构如化合物(Ⅱ)所示：





2.根据权利要求1所述的含有噻托溴铵和阿福特罗的药物制剂，其特征在于：在化合物(I)中，所述药物可接受的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根中的一种以上。

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【专利技术属性】
技术研发人员：王兆霖，郑龙，吴彩婷，刘溪，
申请(专利权)人：王兆霖，
类型：发明
国别省市：北京;11