SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本发明专利技术进一步提供一种制备本发明专利技术化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂，以及在管理与SHP2异常活性相关联的疾病或病症中使用此类化合物和组合物的方法。

Octahydrocyclopentadiene [C] pyrrole allosteric inhibitors of SHP2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
本专利技术涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本专利技术进一步提供一种制备本专利技术化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂，以及在管理与SHP2异常活性相关联的疾病或病症中使用此类化合物和组合物的方法。
技术介绍
Src同源-2磷酸酶(SHP2)为促成多种细胞功能(包括增生、分化、细胞循环维持和迁移)的PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2涉及在通过Ras有丝分裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导中。SHP2具有两个N端Src同源2域(N--SH2和C--SH2)、一个催化域(PTP)和一个C端尾端。两个SH2域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以由包括来自N--SH2和PTP域的残余物的结合网状物稳定的非活性、自抑制构像存在。例如细胞激素或生长因子刺激引起催化位点暴露，从而导致SHP2的酶活化。已在若干人类疾病，诸如努南(Noonan)综合征、豹皮(Leopard)综合征、克鲁宗(Crouzon)综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病和乳腺癌、肺癌和结肠癌中鉴别出PTPN11基因突变和随后SHP2突变。因此，SHP2代表开发治疗各种疾病的新颖疗法的高度有吸引力的目标。本专利技术化合物满足抑制SHP2活性的小分子的需要。
技术实现思路
本专利技术尤其提供一种式A1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中构成变量在本文中进行定义。>本专利技术进一步提供一种药物组合物，其包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体。本专利技术进一步提供调节(例如抑制)SHP2活性的方法，其包括向个体给予本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步提供治疗或预防患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗或预防的患者给予治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病由SHP2活性介导。本专利技术还提供本文所描述的化合物的用途，其用于制造适用于治疗的药剂。本专利技术还提供适用于治疗的本文所述化合物。具体实施方式本专利技术涉及新颖的八氢环戊二烯并[c]吡咯，包括其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及药物组合物的制备方法、用于制备药物组合物的中间体的制备方法以及此类化合物用于治疗SHP2介导的病症(诸如癌症)的用途。化合物本专利技术提供SHP2的抑制剂，其为式A1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L为O、S或不存在；X1为N或CRX1；X2为N或CRX2；Y1为N或CRY1；Y2为N或CRY2；其中X1、X2、Y1和Y2中不超过3者同时为N；R1为C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基；R3和R6各自独立地选自H、F或C1-4烷基；R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中R8和R9中的至少一者不为H；RX1、RX2、RY1和RY2各自独立地选自H、Cy2、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式A1的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170911 US 62/556,7131.一种式A1的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
L为O、S或不存在；
X1为N或CRX1；
X2为N或CRX2；
Y1为N或CRY1；
Y2为N或CRY2；
其中X1、X2、Y1和Y2中不超过3者同时为N；
R1为C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基；
R3和R6各自独立地选自H、F或C1-4烷基；
R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中R8和R9中的至少一者不为H；
RX1、RX2、RY1和RY2各自独立地选自H、Cy2、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
或Rc1和Rd2与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
或Rc3和Rd3与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4和S(O)2NRc4Rd4；
每个Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H和C1-4烷基；
每个Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；且
每个Re1、Re2、Re3和Re4独立地选自H、C1-4烷基和CN，
其中任何前述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的成环杂原子；且
其中任何前述杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地经氧代基(＝O)取代。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为O。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为S。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为CRX2。


9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1且X2为N。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为N。


11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为CRY1。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为N。


13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为CRY2。


14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1，X2为N，且Y2为N。


15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1，X2为N，且Y1为N。


16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CRX1，X2为N，Y1为N，且Y2为N。


17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C6-10芳基或5-14元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。


18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或6元杂芳基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·沃克曼，A·玛法特，F·尼尔逊，P·扎古拉斯，
申请(专利权)人：克鲁松制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US