一种PARP抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种PARP抑制剂，特别是Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的制备方法，所述方法在使用钯(Pd)催化剂和碘化亚铜(Cul)的情况下进行，所述的钯催化剂至少包含Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种。所述方法可提高原料的转化率并获得高手性纯度的产物，所述的方法生产稳定，重复性好，产率较高，在工业大生产中节约了生产成本。

A preparation method of intermediate of PARP inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂中间体的制备方法
本专利技术公开了一种PARP抑制剂中间体的制备方法，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯的制备方法。
技术介绍
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮大规模合成的制备方法，其中，是Pamiparib制备过程中的重要中间体。在WO2017/032289A1所公开的大规模合成工艺中，与在Pd(Ph3)2Cl2和CuI的催化下生成该中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)，然而当使用Pd(Ph3)2Cl2和CuI作为催化剂，会有大量BG-10不能完成转化，从而导致纯化困难和收率不高。本专利技术专利技术人经过大量的创造性摸索，发现使用Pd(dppf)Cl2和亚铜盐作为催化剂，解决了转化率低的问题，反应可以在36小时内完成，BG-10仅剩余约0.3％，大大提高了BG-10的转化率。然而在使用[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)和亚铜盐作为催化剂时，BG-10会在反应过程中发生部分消旋，得到的产品中控手性纯度只有90％左右。需要在后续步骤进行额外的化学拆分操作以达到下游原料药所需要的手性纯度(不低于98.5％)，这导致生产成本增加和物料损失。在此基础上，通过对多种催化剂和催化体系的筛选，本专利技术专利技术人更敏锐地发现当将1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dtbpf)Cl2)和亚铜盐作为催化剂，除了能保证BG-10较高的反应转化率外，反应液中控显示手性纯度约99.0％。经过后处理和结晶纯化，可以得到HPLC纯度大于99.0％，手性纯度大于99.0％的产品，且产率范围在65-85％之间。
技术实现思路
本专利技术涉及一种PARP抑制剂中间体，特别是pamiparib的中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(即BG-11)的制备方法，所述方法包含以下步骤：将BG-10与BG-5在有机溶剂中反应获得BG-11；所述反应在使用钯(Pd)催化剂和亚铜盐的情况下进行，所述的钯催化剂至少包含Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种。优选地，所述的钯催化剂包含Pd(dtbpf)Cl2。任选地，所述的钯催化剂还可任选地包含Pd(PPh3)2Cl2、Pd(二亚苄基丙酮)Cl2、P(环己基)3、PPh3、BINAP、P(n-Bu)3、P(t-Bu)3、dtbpf中的一种或多种配体，和/或Pd(OAc)2、PdCl2等一种或多种钯盐的任意组合。优选地，所述的钯催化剂为Pd(dpPf)Cl2。更优选地，所述的钯催化剂为Pd(dtbpf)Cl2。所述的亚铜盐可选自包括但不限于碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜以及它们的任意组合。优选地，所述有机溶剂可选自包括但不限于：二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)，氮甲基吡咯烷酮(NMP)，甲苯，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈，二氧六环以及它们的任意组合。优选地，所述的BG-10与BG-5的摩尔比为1∶0.8～1∶3；优选为1∶0.9～1∶2；更优选为1∶1～1∶1.5；甚至更优选为1∶1.2～1∶1.4。优选地，所述的BG-10与钯催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。优选地，所述的BG-10与Pd(dpPf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。优选地，所述的BG-10与Pd(dtbpf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。优选地，所述的BG-10与有机溶剂的重量体积比(M/V，g/ml)为1∶1～1∶10，优选为1∶1～1∶6；更优选为1∶2；1∶3；1∶4以及1∶5。优选地，所述的BG-10与亚铜盐的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；更优选为：1∶0.05～1∶0.1；最优选为1∶0.05～1∶0.08。优选地，所述的反应中还使用碱性物质。所述碱性物质选自包括但不限于二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺、吡啶、四甲基胍、氮甲基氮甲基吗啡啉、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯、三乙撑二胺(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)以及它们的任意组合；更优选包含选自二异丙基乙基胺、碳酸铯、三乙撑二胺(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍以及它们的任意组合。优选地，所述的BG-10与碱性物质的摩尔比为1∶0.5～1∶6；优选为1∶0.8～1∶4；最优选为1∶1～1∶3。优选地，所述的反应在反应釜中进行。更优选地，所述的反应釜经氮气进行置换。优选地，所述的反应的温度为50～100℃，优选为60-85℃，更优选为70-80℃，最优选为75-80℃。优选地，所述的反应的时间为1～48小时，优选为5～40小时，更优选为12～30小时。优选地，在反应过后降温至15～30℃，优选地降温至室温。优选地，所述的BG-5为游离碱。所述的方法还包括制备BG-5游离碱的步骤：使用碱处理BG-5盐化合物以获得BG-5的游离碱。所述的碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢胺。优选地，该步骤在正庚烷和水的混合溶液中进行。优选地，所述BG-5游离碱的制备包括以下步骤：将BG-5盐悬浮于正庚烷和水的混合溶剂中，将碱性溶液加入上述混合溶液中进行反应，从而得到所述的BG-5游离碱。所述的反应具体的操作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PARP抑制剂中间体的制备方法，所述中间体的结构如式(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂中间体的制备方法，所述中间体的结构如式(I)所示，



所述的制备方法包括以下步骤：使BG-10与BG-5在有机溶剂中反应，以获得式(I)所示中间体；



其特征在于，所述反应在使用钯催化剂[Pd]和亚铜盐的情况下进行，所述的钯催化剂至少包含Pd(dpPf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种；优选地，所述的钯催化剂包含Pd(dppf)Cl2；或优选地，所述的钯催化剂包含Pd(dtbpf)Cl2。


2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的钯催化剂还任选地包含Pd(PPh3)2Cl2、Pd(二亚苄基丙酮)Cl2；或者P(环己基)3、PPh3、BlNAP、P(n-Bu)3、P(t-Bu)3、dtbpf中的一种或多种配体，和/或Pd(OAc)2、PdCl2等一种或多种钯盐。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的制备方法，所述有机溶剂选自：二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，氮甲基吡咯烷酮(NMP)，甲苯，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈、二氧六环以及它们的任意组合；所述的亚铜盐选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜以及它们的任意组合。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，所述的BG-10与BG-5的摩尔比为1∶0.8～1∶3；优选为1∶0.9～1∶2；更优选为1∶1～1∶1.5；甚至更优选为1∶1.2～1∶1.4；和/或，所述的BG-10与钯催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，所述的钯催化剂为Pd(dpPf)Cl2或Pd(dtbpf)Cl2；所述的BG-10与Pd(dPPf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08；优选地，所述的BG-10与Pd(dtbpf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；更优选为：1∶0.05～1∶0.1；最...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卫娟，刘军涛，掌子龙，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32