一种PARP抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种PARP抑制剂，特别是Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的制备方法，所述方法在使用钯(Pd)催化剂和碘化亚铜(Cul)的情况下进行，所述的钯催化剂至少包含Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种。所述方法可提高原料的转化率并获得高手性纯度的产物，所述的方法生产稳定，重复性好，产率较高，在工业大生产中节约了生产成本。

A preparation method of intermediate of PARP inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂中间体的制备方法
本专利技术公开了一种PARP抑制剂中间体的制备方法，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯的制备方法。
技术介绍
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PARP抑制剂中间体的制备方法，所述中间体的结构如式(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂中间体的制备方法，所述中间体的结构如式(I)所示，



所述的制备方法包括以下步骤：使BG-10与BG-5在有机溶剂中反应，以获得式(I)所示中间体；



其特征在于，所述反应在使用钯催化剂[Pd]和亚铜盐的情况下进行，所述的钯催化剂至少包含Pd(dpPf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种；优选地，所述的钯催化剂包含Pd(dppf)Cl2；或优选地，所述的钯催化剂包含Pd(dtbpf)Cl2。


2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的钯催化剂还任选地包含Pd(PPh3)2Cl2、Pd(二亚苄基丙酮)Cl2；或者P(环己基)3、PPh3、BlNAP、P(n-Bu)3、P(t-Bu)3、dtbpf中的一种或多种配体，和/或Pd(OAc)2、PdCl2等一种或多种钯盐。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的制备方法，所述有机溶剂选自：二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，氮甲基吡咯烷酮(NMP)，甲苯，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈、二氧六环以及它们的任意组合；所述的亚铜盐选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜以及它们的任意组合。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，所述的BG-10与BG-5的摩尔比为1∶0.8～1∶3；优选为1∶0.9～1∶2；更优选为1∶1～1∶1.5；甚至更优选为1∶1.2～1∶1.4；和/或，所述的BG-10与钯催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，所述的钯催化剂为Pd(dpPf)Cl2或Pd(dtbpf)Cl2；所述的BG-10与Pd(dPPf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08；优选地，所述的BG-10与Pd(dtbpf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；更优选为：1∶0.05～1∶0.1；最...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卫娟，刘军涛，掌子龙，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32