苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-羧酸类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑或氮杂苯并咪唑

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一种苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]2型糖尿病(T2DM)及其并发症已成为严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，发病人数呈逐年上升趋势，胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是T2DM的重要发病机制(N Engl J Med,2007.356:213
‑
215)。目前糖尿病治疗药物主要包括胰岛素及其类似物、二肽基肽酶
‑
4抑制剂(DPP
‑
4i)、胰高血糖素样肽
‑
1受体激动剂(GLP
‑
1RA)、钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白
‑
2抑制剂(SGLT
‑
2i)、二甲双胍、α
‑
糖苷酶抑制剂、磺脲类药物(SU)、噻唑烷二酮类药物(TZDs)、格列奈类药物等(Biomed Pharmacother,2020.131:110708)。GLP
‑
1RA具有血糖依赖性强效降糖、不增加低血糖风险、降低体重、轻度降压等优点，而且大部分药物还被证实了心血管获益，近几年市场份额增速明显(Cell Metab,2018.27:740
‑
756)。越来越多的临床实验证实GLP
‑
1 RA在非酒精性脂肪肝炎(NASH)(Adv Exp Med Biol,2021.1307:417
‑
440)、改善心血管预后(Diabetes Metab Syndr,2021.15:837
‑
843)、阿尔兹海默病(Diabetes,2014.63:2262
‑
72)、保护肾脏及改善糖尿病肾病结局上(N Engl J Med,2021.384:e42)具有显著作用。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1受体(GLP
‑
1R)主要表达于小肠、胰腺、心血管、脑和唾液腺等组织中(Endocrinology,2014.155:1280
‑
1290)，属于7次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)B家族成员，其由肠道L细胞分泌的胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)激活后，通过提高细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平诱发电压门控型Ca
2+
通道开放，进而促进胰岛β细胞增殖与分化等作用来调控血糖(J Mol Biol,2020.432:1347
‑
1366)。
[0004]目前，已有多个注射肽类GLP
‑
1RA批准用于治疗T2DM，如利拉鲁肽、艾赛那肽、度拉糖肽、索马鲁肽、聚二乙醇洛塞那肽等等，其中利拉鲁肽因在降低体重方面的作用，其也被批准用于治疗肥胖症(Mol Metab,2021.46:101102；ACS Pharmacol Transl Sci,2019.2:468
‑
484)。2020年9月，美国FDA正式批准了全球首个口服GLP
‑
1降糖药索马鲁肽上市，用于饮食、运动结合改善II型糖尿病患者的血糖控制。由于索马鲁肽为多肽类药物，通过将索马鲁肽与小分子吸收增强剂SNAC结合形成口服配方，与SNAC的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且SNAC的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的pH环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。主要缺点是其口服生物利用度极低(仅0.4％
‑
1％)，成本明显增加，主要不良反应中胃肠道反应，恶心发生率约为15～20％(Ann Pharmacotherapy,2019,54:478
‑
485)。小分子GLP
‑
1R激动剂由于可以克服肽类药物的口服吸收障碍，同时其更容易透过血脑屏障，并作用于下丘脑弓状核中的GLP
‑
1R而降低食欲，最终在降低血糖的同时，可能会起到更优的减轻体重的效果(J Clin Invest,2014.124:4223
‑
4226)。
[0005]目前，小分子口服GLP
‑
1R激动剂主要包括OWL833(Proc NatlAcad Sci U S A,
2020.117:29959
‑
29967)，PF
‑
06882961(Proc Natl Acad Sci U S A,2020.117:29959
‑
29967)及TTP273(Nature,2020.577:432
‑
436)。PF
‑
06882961的一期临床结果表明，其在2型糖尿病患者降糖和减重效果作用显著。在患有2型糖尿病的患者中，联合二甲双胍，每天2次给药PF
‑
06882961，治疗28天时，120mg剂量降低HBA1c达1.2％，减重达7.9kg(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03538743)。

技术实现思路

[0006]基于整个2型糖尿病发病率很高，且目前没有有效的口服小分子药物获批对其进行治疗，本专利技术提供一类新的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物，可以有效激活GLP
‑
1R下游信号通路，提高cAMP的表达，从而达到促进胰岛素分泌，治疗糖尿病及其并发症的作用，有较大的应用价值。
[0007]具体地，本专利技术提供了式(I)所示的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体：
[0008][0009]其中：
[0010]R1和R2分别独立选自：H，卤素，C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基；
[0011]R3和R4分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基；或者R3和R4相连组成3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环；
[0012]R5选自：3
‑
8元杂环基取代的C1
‑
C4烷基，5
‑
10元杂芳基取代的C1
‑
C4烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C4烷基；其中，所述R5中的3
‑
8元杂环基和5
‑
10元杂芳基可以独立任选的被一个或多个R
10
取代；
[0013]R6和R7分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基；或者R6和R7一起形成G，G选自＝O；
[0014]各R8和R9分别独立选自：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体：其中：R1和R2分别独立选自：H，卤素，C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基；R3和R4分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基；或者R3和R4相连组成3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环；R5选自：3
‑
8元杂环基取代的C1
‑
C4烷基，5
‑
10元杂芳基取代的C1
‑
C4烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C4烷基；其中，所述R5中的3
‑
8元杂环基和5
‑
10元杂芳基可以独立任选的被一个或多个R
10
取代；R6和R7分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基；或者R6和R7一起形成G，G选自＝O；各R8和R9分别独立选自：H，卤素，C1
‑
C6烷基，C2
‑
C6烯基，C2
‑
C6炔基，C3
‑
C8环烷基，C3
‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1
‑
C6烷基，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，氨基取代的C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷基胺基取代的C1
‑
C6烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，
‑
OR，
‑
N(R)2，
‑
SR，
‑
C(O)OR，
‑
C(O)N(R)2，
‑
C(O)R，
‑
S(O)R，
‑
S(O)2R，
‑
S(O)2N(R)2，
‑
N(R)C(O)R；R选自：H，C1
‑
C6烷基，C2
‑
C6烯基，C2
‑
C6炔基，C3
‑
C8环烷基，C3
‑
C8环烷基甲基，卤素取代的C1
‑
C6烷基，羟基取代的C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基取代的C1
‑
C6烷基，氨基取代的C1
‑
C6烷基,C1
‑
C6烷基胺基取代的C1
‑
C6烷基；n选自：0，1或2；p选自：1或2；m选自：1，2或3；W选自：O，S，NR
10
；W1选自：O，S；Q选自：C，CH，N；X选自：N，CR
10
；Y选自：N，CR
11
；R
10
选自：H，C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基；R
11
选自：H，C1
‑
C6烷基，C1
‑
C6烷氧基；或者R
11
和R6相连组成5
‑
8元杂环；Q与相邻C之间的虚线表示所述Q与相邻C之间的化学键可选单键或双键。2.根据权利要求1所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，具有如下式(II)或者式(III)所示结构：
3.根据权利要求1所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，具有如下式(IV)或者式(V)所示结构：4.根据权利要求1所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，具有如下式(VI)或者式(VII)所示结构：
5.根据权利要求1所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，W为O，R6和R7分别独立选自：H，C1
‑
C6烷基。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，W1为O。7.根据权利要求1
‑
5任一项所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，Q选自：C，CH。8.根据权利要求1
‑
5任一项所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，X选自：N，CH。9.根据权利要求1
‑
5任一项所述的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑
‑6‑
羧酸类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R1和R2分别独立选自：H，卤素，C1
‑
C3烷基，C1
‑
C3烷氧基。10.根据权利要求1
‑
5任一项所述的苯并咪唑或氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，翁运喔，林明生，刘斌，何其捷，卿远辉，刘怡婷，封巧，谭慧晨，邓心兰，吴少槟，范福顺，钱长庚，
申请(专利权)人：广州必贝特医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：