含咪唑稠合三环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了具有式(I)所示结构的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。该类化合物具有调节IDO1活性的作用，这类化合物通过阻断免疫检查点IDO1，可以增强T细胞激活，用于治疗IDO1介导的免疫抑制，从而能够成为治疗恶性肿瘤的有效药物。与检查点蛋白的抗体药物或其他抗癌药物合用，可以增强抗癌效果。同时也有潜力有效治疗与IDO1异常有关的免疫抑制性疾病，有较大的应用价值。

Fused tricyclic compounds containing imidazole and their applications

The present invention discloses an imidazole fused tricyclic compound with a structure of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof or their stereoisomers or prodrugs thereof. These compounds can regulate the activity of IDO1, which can enhance the activation of T cells by blocking the immune checkpoint IDO1, and can be used as an effective drug for the treatment of malignant tumors for the treatment of IDO1 mediated immunosuppression. Combination of antibodies, drugs or other anticancer drugs with checkpoint proteins can enhance anti-cancer effects. At the same time, it also has the potential to effectively treat immunosuppressive diseases related to IDO1 abnormalities, and has great application value.

【技术实现步骤摘要】
含咪唑稠合三环类化合物及其应用
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种含咪唑稠合三环类化合物及其应用。
技术介绍
在细胞免疫中蛋白类抗原经抗原提呈细胞(APC)加工处理、降解为多肽，与MHC结合并移至APC表面，并与T细胞表面TCR结合，产生活化TCR信号。而抗原与T淋巴细胞表面的有关受体结合就产生协同刺激信号，即共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)，分别行使正向、负向调节功能。在双信号刺激下，T淋巴细胞被激活。绝大多数肿瘤免疫治疗都是通过间接或者直接激活人体T细胞清除肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞可以通过异常上调抑制信号免疫检查点及其相关配体，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。阻断免疫检查点，增强T细胞激活，是近些年抗肿瘤药物开发聚焦点。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)、程序性死亡蛋白-1(ProgrammedDeath-1,PD-1)程序性死亡蛋白配体1(Programmeddeath-ligand1，PD-L1)是近年来临床验证的重要免疫检查点。经美国FDA批准，免疫检查点PD-1单克隆抗体Nivolumab用于霍本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)所示结构的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：

【技术特征摘要】
2016.09.12 CN 20161081810231.具有式(I)所示结构的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：其中：n选自：0，1，2，3或4；X选自CR6或N；Y选自(CH2)y或CR7R8，其中，y选自0或1；W选自(CH2)z，CR7R8或-N(R)2，其中，z选自0或1；R1选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；R2和R3分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)R,-C(O)OR,-C(O)N(R)2,-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；R4和R5分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，氰基，硝基，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2,-N(R)C(O)R；或R4和R5一起形成G，G选自＝O或＝N-OR；R6选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR；R7和R8分别独立选自：C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-S(O)2R；R选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基的取代C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基；环A选自8-16元取代的或未取代的双环并环或三环并环，所述双环并环或三环并环为饱和、部分不饱和或芳香的双环并环或三环并环，所述双环并环或三环并环的环上的原子选自C、O、N和S中的一种或化学上可接受的几种的组合。2.根据权利要求1所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：其中：m选自0,1或2；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9或N；R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；R10选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基；R选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。3.根据权利要求2所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：4.根据权利要求3所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：5.根据权利要求4所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：6.根据权利要求2-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9。7.根据权利要求2-5任一项所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代C1-C6烷基，芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R；R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,烷基胺基取代的C1-C6烷基。8.根据权利要求7所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，苯基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R。9.根据权利要求8所述的含咪唑稠合三环类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，钱长庚，翁运幄，卿远辉，刘斌，林明生，王艳艳，
申请(专利权)人：广州必贝特医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44