作为检测点激酶1(CHK1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用制造技术

Chk1的有效抑制剂具有以下结构式(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为检测点激酶1(CHK1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用
本专利技术是关于具有3,5-二取代吡唑核心的化合物，其是检测点激酶1(Chk1)的有效抑制剂。更特定言的，本专利技术是提供式(I)化合物，或其几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、医药上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，其亦包含此化合物的医药组合物及制备此化合物的方法。此化合物是作为Chk1抑制剂，并且有用于治疗特征在于Chk1的持续性活化或脱氧核糖核酸(DNA)复制期间的高内在DNA损害或损伤的癌症。本专利技术亦关于使用此化合物治疗癌症的方法。
技术介绍
发生于所有包含DNA的细胞及胞器的DNA损害，可能是肇因于DNA复制期间造成的错误及试剂的化学性修饰或插入DNA的结构。此等DNA变异会活化DNA复制G1/S检测点或G2/M检测点，从而抑制分别由G1到S或由G2到细胞有丝分裂的细胞周期进展。细胞周期的遏止可使细胞得以修复经抗癌剂或离子化辐射治疗的癌中的受损DNA，从而防止将基因错误传入子细胞的传递作用。DNA损害修复及细胞周期控制的蛋白质近来被受重视，因其可做为与化学疗法或离子化辐射疗法并用的分子药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中：R1是卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、未经取代或经取代的芳基、-NO2、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；R2及R3各独立为-H、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环；R4为-H、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、未经取代或经取代的芳基、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；R5是-CN、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的环烷基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")；R为未经取代或经取代的烷基；及R'及R"各独立为-H或未经取代或经取代的烷基，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。2.如权利要求1所述的化合物，其中：R1是卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基、未经取代或经取代的炔基、未经取代或经取代的烷氧基、-NO2、-OH、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；R为未经取代或经取代的烷基；及R'及R"各独立为-H或未经取代或经取代的烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中：R1是卤素、未经取代的烷基、未经取代的烷氧基、-OH、-CF3或羟基烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其中：R1是-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、-CF3或羟基甲基。5.如权利要求1所述的化合物，其中：R2及R3各独立为-H、-OH、卤素、未经取代或经取代的烷基或-N(R')(R")，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环；且R'及R"各独立为-H或未经取代或经取代的烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其中：R2及R3各独立为-H、-OH、卤素、未经取代或经取代的烷基或羟基烷基，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成未经取代或经取代的碳环或杂环。7.如权利要求6所述的化合物，其中：R2及R3各独立为-H、-OH、-F、-Cl、甲基、乙基或羟基甲基，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷、氮杂环丙烷或氮杂环丁烷。8.如权利要求1所述的化合物，其中：R4为-H、未经取代或经取代的烷基、-C(O)OR或-C(O)R；且R为未经取代或经取代的烷基。9.权利要求8所述的化合物，其中：R4为-H、甲基、乙基、丙基、乙酰基、胺基乙酰基、甲氧基羰基、1-(1-氧代-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基。10.如权利要求1所述的化合物，其中：R5是-CN、卤素、未经取代或经取代的烷基、未经取代或经取代的烯基或未经取代或经取代的炔基。11.如权利要求10所述的化合物，其中：R5是-CN、卤素或未经取代的烷基。12.如权利要求11所述的化合物，其中：R5是-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基或异丙基。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其是式(II)化合物：其中：R1是-F、-Cl、-Br、甲基或甲氧基；R2及R3各独立为-H或-OH，或R2及R3与彼等所附接的碳原子一起形成环丙基；R4为-H、甲基、胺基乙酰基、1-(1-氧代-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基；及R5是-CN、甲基或-Cl，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。14.一种化合物，其是选自：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；5-((5-(2,4-二甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；2-甲基-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-氯-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-甲基-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-氯-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-甲基-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；2-氯-5-(5-(2-(2-羟基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪；3-(2-(3-(5-氰基吡嗪-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；2-胺基-N-(3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)乙酰胺；及1-(((3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)胺基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯；或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、前药、溶剂化物或水合物。15.如权利要求14所述的化合物，其是选自：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡嗪-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，钱长庚，王亚农，
申请(专利权)人：广州必贝特医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44