苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示的苯并咪唑化合物、其制备方法及其用于制备氟班色林或氟班色林药学上可接受的盐的用途。式(I)所示的苯并咪唑化合物用于制备氟班色林解决了现有技术中成本高、收率低、杂质不易除去等不足。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及一种苯并咪唑化合物、其制备方法及其用于制备氟班色林或氟班色林药学上可接受的盐的用途。
技术介绍
氟班色林(flibanserin)是5-HT1A受体激动剂，5-HT2A受体拮抗剂，同时对多巴胺D4受体具有部分激动活性，于2015年8月被FDA批准用于治疗女性性欲低下。其化学名称为：1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，结构式如式(III)所示：欧洲专利EP526434报道，氟班色林的合成是通过1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪缩合得到。如反应式1所示：反应式1：专利US2007/0032655报道，氟班色林的合成是通过1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪先连接带离去基团的二碳链，再和氮保护的苯并咪唑酮缩合，最后脱保护基得到。如反应式2所示：反应式2：R′表示适当的氨基保护基；X′表示氯、溴、碘、甲磺酸醋基、三氟甲磺酸醋基、对甲苯磺酸醋基；专利WO2010128516A2报道，1-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1,2-二溴乙烷反应得到1-(2-溴乙基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，和乙二醇胺反应后，用甲苯磺酰氯将羟基做成离去基团，然后和间三氟甲基苯胺反应形成哌嗪环，最后再脱保护基得到氟班色林。如反应式3所示：反应式3：已有的氟班色林合成方法中，大多采用在咪唑环的氮上上保护基，进行后续反应。由于一个氮上保护取代后，剩下的一个氮原子和氧原子都是活性反应位点，后续反应易产生不易除去的杂质，降低收率和产品纯度，不适合工业化大生产。因此，寻找一条工艺简便、收率高、成本低、适于工业化生产的路线就显得尤为迫切。
技术实现思路
为解决现有技术中氟班色林的制备成本高、收率低、杂质不易除去等不足，本专利技术提供了结构式如下式(I)所示的苯并咪唑化合物，并且采用式(I)所示的化合物可经济、方便、高收率地合成氟班色林或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物。本专利技术的另一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物在制备氟班色林中的用途。为达到上述专利技术目的，本专利技术提供了结构式如式(I)所示的苯并咪唑化合物：其中，R为羟基保护基，R选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等所取代；所述芳基选自苯基、萘基等；X为离去基团，X选自卤素、取代或未取代的C1～C6烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基中的一个或多个基团所取代。本专利技术优选的，R选自C1-C4直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基等取代；所述芳基选自苯基、萘基等；X选自卤素、取代或未取代的C1～C4烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C4烷酰基中的一个或多个基团所取代。在本专利技术进一步优选的，R选自苄基、甲基、乙基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；X选自氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。在本专利技术更进一步优选的实施方案中，式(I)所示的化合物选自如下化合物：(1)1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(2)1-(2-溴乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(3)1-(2-氯乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(4)1-(2-溴乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(5)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(6)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(7)1-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(8)1-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(9)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(10)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；本专利技术提供通式(I)所示的苯并咪唑化合物的制备方法，所述制备方法包括：式(II)所示化合物和化合物XCH2CH2X1在碱存在下在合适的溶剂中发生取代反应得到式(I)所示化合物，如反应式4所示：反应式4：其中R和X的定义同上，X1的定义同X。所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、芳香烃类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类、酯类及其它类；所述醚类选自二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所述芳香烃类选自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮类选自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述其它类选自二甲基亚砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮等。优选地，所述合适的溶剂为水、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物。所述碱可选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂；碱金属，如：钾、钠；其它，如：氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述碱可以为一种单独使用，或者两种以上联合使用。优选地，所述碱为氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物。上述反应在室温至200℃下进行，优选室温至150℃下进行。反应时间为0.5小时～36小时，优选0.5小时～24小时；所述化合物XCH2CH2X1与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选地，所述化合物XCH2CH2X1与式(II)所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如式(I)所示的苯并咪唑化合物：其中，R为羟基保护基，选自C1‑C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基取代的C1‑C6直链或支链烷基、C1‑C6直链或支链烷基取代的硅基、C1‑C6烷氧基甲基、C1‑C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基所取代；所述芳基为苯基或萘基；X为离去基团，选自卤素、取代或未取代的C1～C6烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被一个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基的基团所取代。

【技术特征摘要】
2015.11.02 CN 20151073635661.一类如式(I)所示的苯并咪唑化合物：其中，R为羟基保护基，选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基取代的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷基取代的硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基所取代；所述芳基为苯基或萘基；X为离去基团，选自卤素、取代或未取代的C1～C6烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被一个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基的基团所取代。2.根据权利要求1所述的苯并咪唑化合物，其中，R选自C1-C4直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基取代的C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷基取代的硅基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；所述芳基为苯基或萘基；X选自卤素、取代或未取代的C1～C4烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被一个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C4烷酰基的基团所取代。3.根据权利要求1所述的苯并咪唑化合物，其中，R为苄基、甲基、乙基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；X为氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的苯并咪唑化合物，所述化合物为选自以下化合物：(1)1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(2)1-(2-溴乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(3)1-(2-氯乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(4)1-(2-溴乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(5)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(6)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(7)1-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(8)1-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；(9)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；(10)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑。5.一种制备权利要求1至4中任意一项所述的苯并咪唑化合物的方法，反应路线如下：式(II)所示化合物和化合物XCH2CH2X1在碱存在下在合适的溶剂中发生取代反应得到式(I)所示苯并咪唑化合物，其中X1的定义同X。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、芳香烃类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类、酯类及其它类；所述醚类选自二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚；所述芳香烃类选自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮类选自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述其它类选自二甲基亚砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮；优选地，所述合适的溶剂为水、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物；所述碱选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢化物、碱金属、氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述碱可以为一种单独使用，或者两种以上联合使用；优选地，所述碱为氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物。7.权利要求1至4中任意一项所述的苯并咪唑化合物在制备氟班色林或其药学上可接受的盐中的用途，其包括以下步骤：(1)化合物I和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪或其盐发生取代反应得到化合物IV；(2)化合物IV发生裂解反应脱去羟基保护基得到氟班色林或其盐；其中，R和X的定义如相应的权利要求所述。8.根据权利要求7所述的苯并咪唑化合物在制备氟班色林或其药学上可接受的盐中的用途，其特征在于：步骤(1)所述取代反应在碱存在下在合适的溶剂中进行；所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、芳香烃类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类、酯类及其它类；所述醚类选自二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚；所述芳香烃类选自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮类选自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述其它类选自二甲基亚砜、乙腈、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴春晖，何洋，张健，杨飞瀑，田广辉，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32