一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种具有通式Ⅰ结构的多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化合物是激酶CDK4、CDK6和/或CDK9抑制剂，可更广泛地用于癌症的治疗，具有巨大的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，涉及一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和对激酶的抑制作用。具体而言，该衍生物涉及药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，系激酶抑制剂，具有治疗与多种癌症的用途，临床应用前景巨大。
技术介绍
周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDKs)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。其中CDK4/6(cyclin-dependentkinase4/6)通过与细胞周期素D(cyclinD)结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4/6是细胞周期失控的关键因素。而CDK9与cyclinT结合则被证明与细胞转录调控有关，CDK9的抑制剂被认为可用于多种癌症的治疗。癌症靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强、毒副作用小，基本上不损伤正常组织，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步的参考。伴随药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发已成为人们关注的热点，引领癌症治疗步入个性化、精准化时代，为更多的癌症患者带来福音。相比许多现有的抗肿瘤药物，开发CDK类小分子抑制剂应用于靶向抗癌治疗具有更多的潜在性优点，能够降低继发的肿瘤发展的风险。现有已公开的CDK类小分子抑制剂，多为CDK4/6抑制剂，例如已获批上市的CDK4/6抑制剂为：Palbociclib(辉瑞，2015年2月FDA获批，2018年9月CFDA获批)、Ribociclib(诺华，2017年3月FDA获批，尚未在CFDA获批)、Abemaciclib(礼来，2017年10月FDA获批，尚未在CFDA获批)。但，未曾有CDK9抑制剂的获批上市。经检索，关于Abemaciclib以及围绕Abemaciclib进行结构修饰、改进的专利文献，具体如下：公开号为WO2010075074A1(中国同族为CN102264725A)的专利文献中公开了结构式1的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系带取代基R4的含氮芳杂环。公开号为CN105294683A的专利文献中公开了结构式2的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系B环，B环为对位取代(二取代)的苯环或含氮芳杂环。其中环B选自：公开号为WO2016014904A1(中国同族为CN106687454A)的专利文献中公开了结构式3和结构式4的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系嘧啶。前述几篇专利文献中，均涉及CDK4、CDK6的活性抑制效果数据，未曾表明对CDK9存在活性抑制的效果。此外，还检索到一篇涉及苯氨基嘧啶类衍生物的专利，即公开号为WO2018019204A1(中国同族为CN108602802A)的专利文献中公开了结构式5的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系带取代基Y和R2的苯环。其中Y为H或选自以下结构：(带不饱和键双键或三键结构)。但，该专利系针对第三代EGFR抑制剂AZD9291的改进，其活性测试数据表明对EGFR及野生型EGFR有效，对CDK4、CDK6或CDK9是否有效无法知悉。综上所述，如何开发出一种新CDK抑制剂，对CDK4、CDK6或CDK9的活性抑制效果更优于Abemaciclib，甚至在肺癌等特定肿瘤疾病上仍有效，并以此为基础上研制出具有自主知识产权的中国创新药，是本领域技术人员急需解决的技术难题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于，提供了一种结构全新的多取代苯氨基嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，能够抑制CDK4、CDK6和CDK9激酶活性，具有显著的抗肿瘤活性。为解决上述技术问题，本专利技术采取了以下技术方案：一种多取代苯氨基嘧啶衍生物，为式Ⅰ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2或C1-C6烷氧基；R5选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2、C1-C6烷氧基、C1-C6的烷胺基或3-8元杂环基；R6选自H、-COR9、-(CH2)mR9、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；R7选自H、F、Cl、C1-C6烷基或-(CH2)nR8；R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；R9选自CF3、CHF2、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；W选自单键、C1-C6烷基或-CO-；X选自单键、-NH-、-S-、-O-、-CO-或-NHCO-；Y和Z各自独立地选自N或C，且Y或Z中任一为N，另一则为C；n为0、1或2；m为1、2或3。优选的，前述式Ⅰ中，当R6选自H、-CH2CHF2、-CH2CF3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基时；R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基。更优选的，前述式Ⅰ中，当X是单键时，R7选自F或Cl；当X是-NHCO-时，R7选自C1-C6烷基。一种多取代苯氨基嘧啶衍生物，为式Ⅱ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2或C1-C6烷氧基；R5选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2、C1-C6烷氧基、C1-C6的烷胺基或3-8元杂环基；R6选自H、-(CH2)mR9、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；R7选自H、F、Cl、C1-C6烷基或-(CH2)nR8；R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；R9选自CF3、CHF2、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；W选自单键、C1-C6烷基或-CO-；X选自单键、-NH-、-S-、-O-、-CO-或-NHCO-；n为0、1或2；m为1、2或3。优选的，前述式Ⅱ中，当X为单键时，R7选自F或Cl；或，当X为-NHCO-时，R7选自C1-C6烷基；或，当X为-O-时，R7选自C1-C6烷基或-(CH2)nR8，R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基。更优选的，为式Ⅱa所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基；R3和R4各自独立地选自F、-CF3或C1-C6烷氧基；R5选自H、C1-C6烷氧基；R6选自C1-C6烷基；R7选自C1-C6烷基或-(CH2)nR8；R8选自CF3；W选自C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多取代苯氨基嘧啶衍生物，为式Ⅰ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：/n

【技术特征摘要】
20181226 CN 20181159753221.一种多取代苯氨基嘧啶衍生物，为式Ⅰ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2或C1-C6烷氧基；
R5选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2、C1-C6烷氧基、C1-C6的烷胺基或3-8元杂环基；
R6选自H、-COR9、-(CH2)mR9、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R7选自H、F、Cl、C1-C6烷基或-(CH2)nR8；
R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R9选自CF3、CHF2、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
W选自单键、C1-C6烷基或-CO-；
X选自单键、-NH-、-S-、-O-、-CO-或-NHCO-；
Y和Z各自独立地选自N或C，且Y或Z中任一为N，另一则为C；
n为0、1或2；m为1、2或3。


2.根据权利要求1所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的式Ⅰ中，当R6选自H、-CH2CHF2、-CH2CF3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基时；R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基。


3.根据权利要求2所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的式Ⅰ中，当X是单键时，R7选自F或Cl；当X是-NHCO-时，R7选自C1-C6烷基。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，为式Ⅱ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2或C1-C6烷氧基；
R5选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2、C1-C6烷氧基、C1-C6的烷胺基或3-8元杂环基；
R6选自H、-(CH2)mR9、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R7选自H、F、Cl、C1-C6烷基或-(CH2)nR8，且R5和R7不同时为H；
R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R9选自CF3、CHF2、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
W选自单键、C1-C6烷基或-CO-；
X选自单键、-NH-、-S-、-O-、-CO-或-NHCO-；
n为0、1或2；m为1、2或3。


5.根据权利要求4所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的式Ⅱ中，当X为单键时，R7选自F或Cl；
或，当X为-NHCO-时，R7选自C1-C6烷基；
或，当X为-O-时，R7选自C1-C6烷基或-(CH2)nR8，R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基。


6.根据权利要求5所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，为式Ⅱa所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地选自F、-CF3或C1-C6烷氧基；
R5选自H、C1-C6烷氧基；
R6选自C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基或-(CH2)nR8；
R8选自CF3；
W选自C1-C6烷基或-CO-；
n为1或2。


7.根据权利要求1～3中任一项所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，为式Ⅲ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R3和R4各自独立地选自H、F、Cl...

【专利技术属性】
技术研发人员：楼金芳，盛荣，张冯敏，冯恩光，
申请(专利权)人：杭州百新生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33