一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种具有通式Ⅰ结构的多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化合物是激酶CDK4、CDK6和/或CDK9抑制剂，可更广泛地用于癌症的治疗，具有巨大的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，涉及一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和对激酶的抑制作用。具体而言，该衍生物涉及药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，系激酶抑制剂，具有治疗与多种癌症的用途，临床应用前景巨大。
技术介绍
周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDKs)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。其中CDK4/6(cyclin-dependentkinase4/6)通过与细胞周期素D(cyclinD)结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4/6是细胞周期失控的关键因素。而CDK9与cyclinT结合则被证明与细胞转录调控有关，CDK9的抑制剂被认为可用于多种癌症的治疗。癌症靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强、毒副作用小，基本上不损伤正常组织，可更为有效地为临床治疗方案的选择本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多取代苯氨基嘧啶衍生物，为式Ⅰ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：/n

【技术特征摘要】
20181226 CN 20181159753221.一种多取代苯氨基嘧啶衍生物，为式Ⅰ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2或C1-C6烷氧基；
R5选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2、C1-C6烷氧基、C1-C6的烷胺基或3-8元杂环基；
R6选自H、-COR9、-(CH2)mR9、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R7选自H、F、Cl、C1-C6烷基或-(CH2)nR8；
R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R9选自CF3、CHF2、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
W选自单键、C1-C6烷基或-CO-；
X选自单键、-NH-、-S-、-O-、-CO-或-NHCO-；
Y和Z各自独立地选自N或C，且Y或Z中任一为N，另一则为C；
n为0、1或2；m为1、2或3。


2.根据权利要求1所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的式Ⅰ中，当R6选自H、-CH2CHF2、-CH2CF3、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基时；R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基。


3.根据权利要求2所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的式Ⅰ中，当X是单键时，R7选自F或Cl；当X是-NHCO-时，R7选自C1-C6烷基。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，为式Ⅱ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2或C1-C6烷氧基；
R5选自H、F、Cl、Br、-CF3、-CHF2、C1-C6烷氧基、C1-C6的烷胺基或3-8元杂环基；
R6选自H、-(CH2)mR9、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R7选自H、F、Cl、C1-C6烷基或-(CH2)nR8，且R5和R7不同时为H；
R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
R9选自CF3、CHF2、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；
W选自单键、C1-C6烷基或-CO-；
X选自单键、-NH-、-S-、-O-、-CO-或-NHCO-；
n为0、1或2；m为1、2或3。


5.根据权利要求4所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的式Ⅱ中，当X为单键时，R7选自F或Cl；
或，当X为-NHCO-时，R7选自C1-C6烷基；
或，当X为-O-时，R7选自C1-C6烷基或-(CH2)nR8，R8选自CF3、CHF2、C3-C8环烷基或3-8元杂环基。


6.根据权利要求5所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，为式Ⅱa所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地选自F、-CF3或C1-C6烷氧基；
R5选自H、C1-C6烷氧基；
R6选自C1-C6烷基；
R7选自C1-C6烷基或-(CH2)nR8；
R8选自CF3；
W选自C1-C6烷基或-CO-；
n为1或2。


7.根据权利要求1～3中任一项所述的多取代苯氨基嘧啶衍生物，其特征在于，为式Ⅲ所示的化合物或其或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：



其中，R1和R2各自独立地选自H、-CF3、-CHF2、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R3和R4各自独立地选自H、F、Cl...

【专利技术属性】
技术研发人员：楼金芳，盛荣，张冯敏，冯恩光，
申请(专利权)人：杭州百新生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33