氘代的嘧啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了氘代的嘧啶衍生物及其用途，属于医药领域。本发明专利技术氘代嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐具有较好的选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体EGFR活性，对EGFR激活型突变和T790M耐药型突变等的抑制活性高于野生型EGFR的抑制剂，且毒副作用更低，半衰期更长，可以克服耐药性问题及毒副作用问题，为当前抗肿瘤领域用药提供一种更优异的方式，具有良好的开发前景。

Deuterated pyrimidine derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
氘代的嘧啶衍生物及其用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及氘代的嘧啶衍生物及其用途。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种，当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或者erbB4(HER4))发生异源二聚，erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调，促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞的生存，并且在肺癌、头颈部癌、结肠癌、乳腺癌等人类癌症密切相关。因此，erbB家族是抗癌药物开发的理想靶标。特异性蛋白酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的抗癌药物备受关注。2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-1500以及NewEnglandJournalofMedicine[2004]第350期，2129-2139)基于该靶点药物的情况。目前上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，抑制EGFR野生型和激活突变型(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)，其结构如下，分别用于非小细胞肺癌和乳腺癌的治疗。临床研究证明吉非替尼、厄洛替尼对EGFR发生外显子确实或L858R点突变的非小细胞肺癌患者有良好的治疗作用，然而，他们局限在于患者在接收治疗后产生耐药，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50％的吉非替尼、厄洛替尼治疗后耐药性产生与EGFR发生第二次突变(T790M)相关(PlosMedicine[2005]，2:1-11)，可逆抑制剂失去疗效。T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，使细胞对EGFR抑制剂产生耐药。与可逆EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有非常突出的有点。不可逆EGFR抑制剂可长时间的抑制EGFR，只收到受体再结合(也称作为回复)的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过迈克尔加成(MichaelAddition)反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，是不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(Oncogene[2008]，27:4702-4711)。目前已上市的不可逆EGFR抑制剂有阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Neratinib)，在研的EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其结构如下。然而，这类能抑制EGFRT790M的不可逆EGFR抑制剂，对野生型EGFR的抑制作用也很大，带来较大的毒副作用，如腹泻、皮疹、恶心、厌食、虚弱无力(文献)，因此虽然文献报道，在临床前阿法替尼(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)显示具有显著的抗肿瘤活性，能抑制EGFR和EGFRT790M的活性，但在临床过程中因为不良反应的发生，最终限制了其临床给药剂量及有血药浓度，使得阿法替尼(Afatinib)和(Dacomitinib)在克服T790M耐药突变方面未取得令人满意的进展(JournalofClinicalOncology，2013,31(27)：3335-3341；ClinicalCancerResearch，2011,17(5)：1131-1139；TranslationalLungCancerResearch，2013,3(1)：40-49)上述上市或在研的可逆或不可逆EGFR抑制剂主要结构类型主要为喹唑啉类化合物，目前已报到的喹唑啉类EGFR抑制剂均为野生型EGFR的ATP竞争性抑制剂，由此导致一些副反应的发生。2009年，研究人员报道了一类嘧啶类的特异性作用于EGFRT790M的不可逆EGFR抑制剂，结构如下所示。与现有的苯胺喹唑啉EGFR抑制剂相比，此类嘧啶类化合物对EGFRT790M的抑制活性30-100倍，对野生型EGFR的抑制活性降低了100倍(Nature，2009,462:1070-1074)，但该类嘧啶化合物并未进入临床研究。AvilaTherapeutics申请的国际专利WO2012/061299A1中公布了另外一类嘧啶类化合物，其中代表性的化合物为CO1686(Rociletinib)，结构如下。文献报道，CO1686能够选择性作用于EGFR激活型突变和T790M耐药型突变，而对野生型EGFR抑制作用较弱(CancerDiscovery，2013,2(12)：1404-1415)。然而CO1686因低于预期的应答率以及高血糖和QT波延长的副作用，被FDA拒绝提前上市。AstraZeneca申请的国际专利WO2013/01448A1中也公开了一系列嘧啶类化合物，结构式如下，其中具有代表性的化合物为AZD9291(osimertinib)，相对于野生型EGFR，对EGFR激活型突变和T760M耐药型突变有更好的抑制作用，目前该药物已经获批上市。该药物最常见不良反应(≥25％)是腹泻，皮疹，干皮肤，和指甲毒性。文献报道，AZD9291的主要代谢产物为吲哚脱甲基(AZ5104)及二甲氨基脱甲基代谢物(AZ7550)(JournalofMedicinalChemistry,2014,57(20):8249-8267)，结构见如下，其中AZ7550对于激活突变体和T760M耐药型突变形式的EGFR抑制作用大大降低，继而降低了AZD9291在体内药效，而AZ5104则显示了相对于AZD9291更强的对于激活突变体和T760M耐药型突变形式的EGFR的抑制作用(Cancerdiscovery,2014,4(9):1046-1061.)。为了克服临床中常见的EGFR耐药性突变(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变、T790M突变)以及现有EGFR抑制剂的毒副作用问题，即开发更多的对某些激活突变体和耐药型突变体形式的EGFR显示较高的抑制且对野生型EGFR显示相对较低的抑制，同时能够有效增加血脑屏障透过性的小分子抑制剂已经成为当前抗肿瘤领域的迫切需要。本专利技术人在研究EGFR抑制剂的过程中发现了一类新的氘代2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶衍生物，对EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性高于野生型EGFR的抑制剂，毒副作用更低，血脑屏障通过率有效增加，半衰期更长，安全性更好。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。
技术实现思路
为了解决上述问题，保证在维持较好或者更好的抑制活性下，有效改善本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
R1选自氢、甲基或氘代甲基；
R2选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基；
R3选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基；
R4和R4’分别独立地为氢、甲基或氘代甲基；
R5选自氢、甲基或氘代甲基；
R6选自氢、甲氧基、三氟乙氧基、甲基、氘代甲氧基、卤素或氰基；
X或Y独立选自N或C；
R1、R4、R4’、R5中至少一个是氘代甲基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R4’、R5中至少一个为氘代甲基。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R4’中至少一个为氘代甲基。


4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1、R4、R4’、R5中至少一个为氢。


5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其所述化合物选自：



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【专利技术属性】
技术研发人员：范文华，范为正，唐春雷，
申请(专利权)人：南京雷正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32