【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及一类作为甲状腺激素受体激动剂的三嗪二酮类化合物及其合成、用途。
技术介绍
1、甲状腺激素(thyroid hormone，th)由甲状腺产生并且以下面的两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中：3,5,3’,5’-四碘-l-甲状腺原氨酸(t4)和3,5,3’-三碘-l-甲状腺原氨酸(t3)。尽管t4是由甲状腺分泌的主要形式，但是t3是生理上更活跃的形式。t4通过组织特异性脱碘酶被转化成t3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。
2、甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(trs)介导。trs分别由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生二个亚型，即trα1，trα2，trβ1，trβ2。trβ1和trβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。trα1和trα2由前体mrna的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。其中，trα1、trβ1和trβ2可结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。trβ1在肝中在调节促甲状腺激素和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。trβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。
3、甲状腺激素具有降低血清低密度脂蛋白(ldl)的作用。甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝ldl受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢。甲状腺功能减退与高胆固醇血症有关，并且已知甲状腺激素替代疗法
4、甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢稳态至关重要。甲状腺激素的循环水平通过下丘脑/垂体/甲状腺(hpt)轴中的反馈机制来严格调节。导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的甲状腺功能异常清楚地证明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢速率、体温、胆固醇、骨、肌肉和行为产生深远影响。
5、人工合成的甲状腺激素β受体激动剂可以选择性的作用于甲状腺激素β受体。在临床前动物实验中发现，它们可以起到显著的减重、调脂及胰岛素增敏作用，同时相对于天然甲状腺激素具有较少的致心动过速及骨骼肌减少等副作用，因此有望成为新一代的治疗炎症和代谢性疾病(如非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化及肝硬化等)的药物。
6、目前madrigal和viking等公司正在开发针对甲状腺激素β受体的特异性激动剂，如mgl-3196(martha j.kelly,sherrie pietranico-cole,j.douglas larigan等，j.med.chem.2014,57:3912-3923)处于早期临床阶段，mgl-3196的结构式如下所示：
7、
8、已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(adme)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的adme性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
9、虽然mgl-3196作为thr-β激动剂能有效治疗多种疾病，但是发现具有甲状腺激素的有益效果同时又避免不良效果的且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需继续发现和开发具有更好的特异性/药效/药代动力学特性的thr-β性激动剂，用于治疗与甲状腺激素受体相关的疾病。
技术实现思路
1、针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新型三嗪二酮类化合物及其组合物和
2、用途，其具有更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可用于作为thr-β激动剂并治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的相关疾病。
3、如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(i)所示的化合物。该术语还包括及式(i)化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
4、对此，本专利技术采用以下技术方案：
5、本专利技术的第一方面，提供了式(i)化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶型：
6、
7、其中：
8、r1和r2独立选自氢、卤素原子、取代或未取代的c1-6烷基、1-3个氘原子取代的甲基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基；所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、c1-6烷基和c1-6环氧基；
9、环a选自：
10、
11、其中：
12、r3，r3’、r4、r4’和r5各自独立选自氢、取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10环烷基、取代或未取代的3 -10元杂环烷基、取代或未取代的c6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、卤代c6-10芳基、c1-10烷基取代的c6-10芳基、c1-10烷氧基取代的c6-10芳基、5-10元杂芳基、c1-10烷基取代的5-10元杂芳基、卤代5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基；
13、r6，r7各自独立选自氢、取代或未取代的c1-10烷基；所述取代的取代基选自卤素原子、羟基、c1-6烷基和c1-6环氧基；
14、x选自n、ch；y选自nh、ch2、o或s。
15、在一优选例中，所述的化合物为式(1a)化合物：
16、
17、其中，r1和r2同时为甲基，r1和r2同时为氯，r3为异丙基。
18、在另一优选例中，所述的化合物为式(1b)化合物：
19、
20、其中，r1和r2同时为氯，r3为异丙基；
21、x选自ch，y选自n；或者，x选自ch，y选自o；或者，x选自ch，y选自s；或者，x选自n，y选自nh；或者，x选自n，y选自o；或者，x选自n，y选自s。
22、在另一优选例中，所述的化合物为式(1c)化合物：
23、
24、其中，r1和r2同时为甲基或氯，r4为h或甲基，r5为2-羟基异丙基。
25、本专利技术中，进一步的具体优选的通式(i)化合物具体选自：
26、
27、本专利技术通式(i)化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如通式(I)所示的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型：
2.如权利要求1所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其所述化合物选自：
3.如权利要求1所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；其中，无机盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可
5.一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物，其特征在于，含有权利要求1-3任一项所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型。
6.权利要求1-3任一项所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型在制备治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述疾病选自肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述疾病选自高胆固醇血症和非酒精性脂肪性肝炎。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型选自口服给药的固体剂型、口服给药的液体剂型、胃肠外注射的剂型。
10.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为局部给药的剂型，包括软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂或者吸入剂。
...【技术特征摘要】
1.如通式(i)所示的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型：
2.如权利要求1所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其所述化合物选自：
3.如权利要求1所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；其中，无机盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的三嗪二酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、共振体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或晶型，以及...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐春雷，范为正，
申请(专利权)人：南京雷正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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