一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途，属于化学医药领域。本发明专利技术提供一种如通式(I)所示结构的芳香族酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，可用作布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，以及基于BTK抑制作用可用于预防和/或治疗癌症。于预防和/或治疗癌症。于预防和/或治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，本专利技术涉及一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一种重要的介导细胞信号转导的酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。
[0003]BTK突变体在人群中的存在证明了BTK可以成为药物靶点。性联无丙种球蛋白血症(XLA)是一种罕见的遗传疾病，存在于1/250,000的男性中。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。由此可见，BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。
[0004]B T K抑制剂通过抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，使BTK在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤等。
[0005]依鲁替尼作为已批准的不可逆BTK抑制剂还不可逆地结合白细胞介素
‑
2诱导型酪氨酸激酶(ITK)。ITK在抗体依赖性NK细胞介导的细胞毒性(ADCC)所需的FcR刺激的自然杀伤(NK)细胞功能中起关键作用。ADCC是抗CD20抗体如利妥昔单抗被认为可以激活的机制，而依鲁替尼已被证明可以在体外拮抗这种机制。由于利妥昔单抗联合化疗是当今B细胞恶性肿瘤治疗的标准，所以希望有一种BTK抑制剂对BTK的选择性高于ITK。在临床中，不良事件包括心房颤动、腹泻、皮疹、关节痛和出血。已知的BTK抑制剂例如依鲁替尼也被认为具有胃肠道副作用，这被认为是由于次级EGFR抑制活性的结果。因此需要具有高BTK抑制和低EGFR抑制的BTK抑制剂以减少或避免胃肠道副作用。
[0006]在临床中，不良事件包括心房颤动、腹泻、皮疹、关节痛和出血。已知的BTK抑制剂例如依鲁替尼也被认为具有胃肠道副作用，这被认为是由于次级EGFR抑制活性的结果。因此需要具有高BTK抑制和低EGFR抑制的BTK抑制剂以减少或避免胃肠道副作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术人在研究布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的过程中发现了一种新的取代的吡唑类化合物，对BTK具有优良的抑制活性，毒副作用更低，为治疗对C481突变的BTK抑制剂患者提供一种治疗方案，半衰期更长，安全性更好。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。
[0008]本专利技术提供一种取芳香族酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其药物组合物以及用途。该化合物可以作为BTK抑制剂，并且药效学性能更好、代谢稳定性更高。
[0009]一方面，本专利技术提供一种如通式(I)所示结构的芳香族酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]式中：
[0012]环A为R1和R2分别独立选自氢或氘；R3选自C1
‑
C4直链或支链的烷基，C3
‑
C6环烷基或1
‑
3个氘原子取代的甲基；R4选自H、0
‑
3个氘原子取代的C1
‑
C4烷基、0
‑
3个氘原子取代的C3
‑
C6环烷基、卤素原子取代的C1
‑
C4烷基；
[0013]或者，环A为R3选自C1
‑
C4直链或支链的烷基，C3
‑
C6环烷基或1
‑
3个氘原子取代的甲基；R1、R2、R5分别独立选自氢或氘，且至少一个为氘。
[0014]在本专利技术的某些实施方式中，R3优选自甲基或氘代甲基(
‑
CD3)。
[0015]在本专利技术的某些实施方式中，R4具体可选自H，甲基，1
‑
3个氘原子取代的甲基，CF3。在本专利技术的某些实施方式中，烷基是指直链或支链的烷基。卤素原子包括F、Cl、Br。在本专利技术的某些实施方式中，所述化合物选自但不限于：
[0016][0017]在本专利技术的某些实施方式中，药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所
述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
[0018]本专利技术进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。
[0019]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物组合物中还包括药学上可接受载体。
[0020]在本专利技术的一种实施方式中，所述药学上可接受载体包括：微球、纳米粒和脂质体。
[0021]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物组合物中还包括药用辅料。
[0022]在本专利技术的一种实施方式中，所述药用辅料包括：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
[0023]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物组合物的剂型包括：注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
[0024]另一方面，
[0025]本专利技术还提供上述芳香族酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在BTK激酶剂制备中的应用。
[0026]本专利技术还提供上述芳香族酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)调节的病症的药物中的用途。
[0027]本专利技术化合物用于治疗由布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)调节的病症。由BTK调节的病症通常是可通过使用本专利技术的化合物抑制BTK治疗的病症。本专利技术任何式的化合物可用于治疗可通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)治疗的病症。
[0028]本专利技术所述由BTK调节的病症包括癌症、淋巴瘤、白血病、自身免疫性疾病、炎性病症、异种免疫性疾病或纤维化。
[0029]本专利技术还提供了治疗BTK相关的疾病或与不期望的BTK活性相关的疾病、特别是过敏性疾病、自身免疫性疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式(I)所示结构的芳香族酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，式中：环A为R1和R2分别独立选自氢或氘；R3选自C1
‑
C4直链或支链的烷基，C3
‑
C6环烷基或1
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3个氘原子取代的甲基；R4选自H、0
‑
3个氘原子取代的C1
‑
C4烷基、0
‑
3个氘原子取代的C3
‑
C6环烷基、卤素原子取代的C1
‑
C4烷基；或者，环A为R3选自C1
‑
C4直链或支链的烷基，C3
‑
C6环烷基或1
‑
3个氘原子取代的甲基；R1、R2、R5分别独立选自氢或氘，且至少一个为氘。2.根据权利要求1所述的芳香族酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自H，甲基，1
‑
3个氘原子取代的甲基或CF3。3.根据权利要求1所述的芳香族酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石...

【专利技术属性】
技术研发人员：范为正，项良华，唐春雷，
申请(专利权)人：南京雷正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：