取代的吡嗪化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了作为腺苷受体拮抗剂的一类取代的吡嗪化合物、其制备方法、中间体、包含其的药物组合物以及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
取代的吡嗪化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及作为腺苷受体拮抗剂的一类取代的吡嗪化合物、其制备方法、中间体、包含其的药物组合物以及其治疗用途。
技术介绍
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有2种来源，即，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷能在多种类型的肿瘤组织中产生并在肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤微环境中腺苷产生的主要途径是在肿瘤细胞表面高表达的CD73酶可以催化AMP产生胞外腺苷，进而导致肿瘤微环境中腺苷维持高浓度。腺苷受体是一类G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族受体主要包括四种，分别为A1、A2a、A2b和A3受体。其中，A2a和A2b受体与激活腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。肿瘤细胞利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，提高自己的生存率。A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面的腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。除肿瘤外，腺苷A2a受体还与帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS脑症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多系统萎缩症、脑缺血、注意力缺陷多动性障碍、睡眠障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、癫痫、神经痛、偏头痛等疾病相关。关于对腺苷A2a受体具有拮抗作用的化合物，Corvus公司的CPI-444目前处于I期临床研究，适应症是肿瘤。在此之前，CPI-444曾用于治疗中枢神经系统疾病的临床试验中。另一方面，WO0162233和WO2002014282公开了氨基吡啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或老年痴呆药物的治疗剂。WO0162233、WO2003035639、WO2004016605和WO2005079801公开了氨基嘧啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或神经痛等疾病的治疗剂。WO2011095625公开了一种氨基三嗪化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为运动障碍、中风、或帕金森病的治疗剂。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，然而鲜有关于它们的抗肿瘤应用的研究。本领域需要开发用于治疗肿瘤的腺苷A2a受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术提供一类取代的吡嗪化合物，其具有腺苷受体拮抗活性，特别是相对于A1受体，其对A2a受体具有高选择性。本专利技术的作为腺苷受体拮抗剂、特别是A2a受体选择性拮抗剂的化合物具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)；良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间)；良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)。本专利技术的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：其中：X为N或CR7；R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)-NRaRb、-S(O)mORa和-S(O)m-NRaRb；R3选自氢、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、COOH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-NRcRd、S(O)mOH、-S(O)mO-C1-6烷基和-S(O)m-NRcRd；R4、R5和R6在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；R7选自氢、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和被5或6元杂芳基取代的C1-6烷基；或者Ra和Rb连同它们共同连接的氮原子形成3至6元氮杂环基；Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和被5或6元杂芳基取代的C1-6烷基；或者Rc和Rd连同它们共同连接的氮原子形成3至6元氮杂环基；m为1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2。本专利技术的另一方面提供药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体组合。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物在制备用于治疗个体的T细胞免疫功能抑制的药物中的用途。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物，其用于治疗个体的T细胞免疫功能抑制。本专利技术的另一方面提供治疗个体的T细胞免疫功能抑制的方法，所述方法包括有此需要的个体给药有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物在制备用于治疗与腺苷受体相关的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：/n

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：



其中：
X为N或CR7；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)-NRaRb、-S(O)mORa和-S(O)m-NRaRb；
R3选自氢、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、COOH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-NRcRd、S(O)mOH、-S(O)mO-C1-6烷基和-S(O)m-NRcRd；
R4、R5和R6在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R7选自氢、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和被5或6元杂芳基取代的C1-6烷基；或者Ra和Rb连同它们共同连接的氮原子形成3至6元氮杂环基；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和被5或6元杂芳基取代的C1-6烷基；或者Rc和Rd连同它们共同连接的氮原子形成3至6元氮杂环基；
m为1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；且
q为0、1或2。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1选自氢、C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)-NRaRb、-S(O)mORa和-S(O)m-NRaRb；
优选地，R1选自氢和C1-4烷基；
优选地，R1选自氢、甲基、乙基和异丙基；
更优选地，R1为氢。


3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和被5或6元杂芳基取代的C1-4烷基；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自C1-4烷基和被5或6元杂芳基取代的C1-4烷基；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自C1-4烷基和被6元杂芳基取代的C1-4烷基；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自C1-4烷基和被吡啶基取代的C1-4烷基；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、异丙基以及被吡啶基取代的甲基、乙基和异丙基；
优选地，Ra和Rb中的一个选自甲基、乙基、异丙基，另一个选自被吡啶基取代的甲基、乙基和异丙基；
优选地，Ra和Rb中的一个为甲基，另一个为被吡啶基取代的甲基；
更优选地，Ra和Rb中的一个为甲基，另一个为
或者
Ra和Rb连同它们共同连接的氮原子形成4至6元氮杂环基；
优选地，Ra和Rb连同它们共同连接的氮原子形成5或6元氮杂环基；
优选地，Ra和Rb连同它们共同连接的氮原子形成6元氮杂环基；
更优选地，Ra和Rb连同它们共同连接的氮原子形成
更优选地，Ra和Rb连同它们共同连接的氮原子形成


4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R2选自氢、C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)-NRaRb、-S(O)mORa和-S(O)m-NRaRb；
优选地，R2选自氢、C1-4烷基、-C(O)-NRaRb和-S(O)m-NRaRb；
优选地，R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、-C(O)-NRaRb和-S(O)m-NRaRb；
优选地，R2选自氢、-C(O)-NRaRb和-S(O)m-NRaRb；
更优选地，R2选自：
氢、
更优选地，R2选自：
氢、
更优选地，R2选自：
氢、


5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和被5或6元杂芳基取代的C1-4烷基；或者Rc和Rd连同它们共同连接的氮原子形成4至6元氮杂环基，优选5或6元氮杂环基；
优选地，Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷基；
优选地，Rc和Rd各自独立地选自氢、甲基、乙基和异丙基；
更优选地，Rc和Rd各自独立地选自氢和甲基。


6.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3选自氢、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-NRcRd、S(O)mOH、-S(O)mO-C1-4烷基和-S(O)m-NRcRd；
优选地，R3选自氢、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、COOH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-NRcRd、S(O)mOH、-S(O)mO-C1-4烷基和-S(O)m-NRcRd；
优选地，R3选自氢、F、Cl、Br、I、CN、OH、甲基、乙基、异丙基、CH2F、CHF2、CF3、COOH、-C(O)O-CH3、-C(O)O-Et、-C(O)O-iPr、-C(O)O-tBu、-C(O)-NRcRd、S(O)mOH、-S(O)mO-CH3、-S(O)mO-Et、-S(O)mO-iPr、-S(O)mO-tBu和-S(O)m-NRcRd；
优选地，R3选自氢、CN、COOH、-C(O)O-CH3、-C(O)O-Et、-C(O)O-iPr、-C(O)O-tBu、-C(O)-NRcRd、S(O)mOH、-S(O)mO-CH3、-S(O)mO-Et、-S(O)mO-iPr、-S(O)mO-tBu和-S(O)m-NRcRd；
优选地，R3选自氢、CN、COOH、-C(O)-NRcRd、S(O)mOH和-S(O)m-NRcRd；
优选地，R3选自氢、CN、COOH、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、S(O)mOH、-S(O)m-NH2、-S(O)m-NH(C1-4烷基)；
更优选地，R3选自氢、CN、COOH、-C(O)-NH2、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH-Et、-C(O)-NH-iPr、S(O)mOH、-S(O)m-NH2、-S(O)m-NHCH3、-S(O)m-NH-Et、-S(O)m-NH-iPr；
更优选地，R3选自氢、CN、COOH、-C(O)-NH2和-C(O)-NHCH3。


7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2选自：氢、-C(O)-NRaRb和-S(O)m-NRaRb；优选地选自：氢、优选地选自：氢、或者更优选地选自氢、并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，何婷，蔡家强，康熙伟，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51