【技术实现步骤摘要】
本公开提供4-氨基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)喹唑啉-8-甲酰胺(在下文中称作“式(i)化合物”)及其盐的固体形式，包含所述固体形式的药物组合物，以及所述固体形式用于预防或治疗疾病的用途。
技术介绍
1、蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。通过介导细胞信号传导过程，蛋白质磷酸化调控细胞的生理活动，例如细胞的存活、增殖、分化、凋亡与代谢等。蛋白激酶的功能失调与很多疾病(包括肿瘤、自身免疫病、炎性反应、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等)密切相关。
2、raf属于atp激酶，是ras-raf-mek信号通路的重要组成部分，其分为a、b、c三种亚型，具有高度的同源性和相似的结构域。raf在胞质中以无活性的单体形式存在。ras受到上游生长因子刺激后，从非活性构象(gdp结合)转变成活性构象(gtp结合)，从而将胞内raf募集到细胞膜并促使其发生二聚化和磷酸化，活化的raf依次磷酸化激活mek和erk，最终调节细胞的增殖、分化、凋亡和转移(karoulia z等人，nat rev cancer.2017nov；17(11):676-691)。突变的b-raf能够不依赖ras，以单体(v600突变)或二聚体(非v600突变)的形式持续激活mapk信号通路。raf抑制剂通过抑制raf单体和二聚体活性，从而抑制ras-raf-mek信号通路，以用于ras或raf突变肿瘤的治疗，适用人群约占肿瘤患者的1/3。适用的肿瘤类型主要包括黑色素瘤、nsclc、crc、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌
3、以vemurafenib为代表的αc-out类raf抑制剂能够有效的抑制v600点突变braf的激酶活性。但是，对于ras突变、野生型b-raf以及非v600点突变的braf驱动肿瘤，αc-out抑制剂均无法有效抑制raf激活，且在临床上使用后已出现耐药。
4、pct专利申请第wo2022089219a1号公开了芳基酰胺化合物，其对raf和/或ras激酶具有良好的抑制作用。
技术实现思路
1、在一个方面中，本公开提供式(i)化合物(4-氨基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)喹唑啉-8-甲酰胺)的盐。
2、
3、在另一方面中，本公开提供式(i)化合物及其盐的固体形式。
4、在另一方面中，本公开提供式(i)化合物及其盐的晶型。
5、经测试后发现，本公开的式(i)化合物及其盐的优选晶型(例如式(i)化合物的甲磺酸盐晶型i)具有良好的结晶度、更高的纯度并且具有优良的物理性质(包括溶解度、溶出率、耐光照性、低吸湿性、耐高温性(热稳定性)、耐高湿性、流动性等)和化学性质(如良好的化学稳定性)。同时，本公开的式(i)化合物及其盐的优选晶型的制备工艺安全性高，操作简单，适于工业生产。此外，动物体内实验表明，本公开的式(i)化合物的优选盐型(例如甲磺酸盐)能有效增加动物体内的药物生物利用度。
6、在另一方面中，本专利技术提供制备式(i)化合物的盐的方法，其包括使式(i)化合物与无机酸或有机酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。
7、在另一方面中，本公开提供药物组合物，其包含本公开中的任意一种或多种式(i)化合物的盐或者任意一种或多种晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8、在另一方面中，本公开提供本专利技术的盐或晶型在制备用于预防或治疗与raf和/或ras激酶活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
9、在另一方面中，本公开提供本专利技术的盐或晶型，其用于预防或治疗与raf和/或ras激酶活性相关的疾病或病况。
10、在另一方面中，本公开提供预防或治疗与raf和/或ras激酶活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本专利技术的盐或晶型。
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1.式(I)化合物的盐，
2.权利要求1的式(I)化合物的盐，其中所述盐选自甲磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐。
3.权利要求2的式(I)化合物的盐，其为式(I)化合物的甲磺酸盐；
4.权利要求2的式(I)化合物的盐，其为式(I)化合物的盐酸盐；
5.权利要求2的式(I)化合物的盐，其为式(I)化合物的盐酸盐；
6.权利要求2的式(I)化合物的盐，其为式(I)化合物的盐酸盐；
7.权利要求2的式(I)化合物的盐，其为式(I)化合物的硫酸盐；
8.式(I)化合物晶型A：
9.式(I)化合物晶型B：
10.式(I)化合物晶型C：
11.式(I)化合物晶型D：
12.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的盐或者权利要求8的式(I)化合物晶型A、权利要求9的式(I)化合物晶型B、权利要求10的式(I)化合物晶型C、或权利要求11的式(I)化合物晶型D以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.权利要求1-7中任一项的式(
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物的盐，
2.权利要求1的式(i)化合物的盐，其中所述盐选自甲磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐。
3.权利要求2的式(i)化合物的盐，其为式(i)化合物的甲磺酸盐；
4.权利要求2的式(i)化合物的盐，其为式(i)化合物的盐酸盐；
5.权利要求2的式(i)化合物的盐，其为式(i)化合物的盐酸盐；
6.权利要求2的式(i)化合物的盐，其为式(i)化合物的盐酸盐；
7.权利要求2的式(i)化合物的盐，其为式(i)化合物的硫酸盐；
8.式(i)化合物晶型a：
9.式(i)化合物晶型b：
10.式(i)化合物晶型c：
11.式(i)化合物晶型d：
12.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-7中任一项的式(...
【专利技术属性】
技术研发人员：张娇，石洲，王晓龙，王天明，潘钧铸，杨成喜，梁玉峰，宋宏梅，葛均友，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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