FXR受体激动剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体，其中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FXR受体激动剂
本专利技术属于医药
，具体涉及一种FXR受体激动剂、其制备方法、含有所述FXR受体激动剂的药物制剂，以及所述FXR受体激动剂的用途。
技术介绍
法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)，羧基末端配体结合区(LBD)，氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)，羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后，FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路可调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。FXR通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。部分天然胆酸类化合物可激动FXR，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholic acid，OCA)，其于2016年5月份被批准用于治疗原发性胆管性肝硬化和非酒精性脂肪肝炎，目前处于临床III期研究阶段，但是该类产品在临床研发期间被发现会引起皮肤瘙痒等不良反应；另一类是新型分子实体，例如早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)，虽然具有较强的激动活性，但其对光不稳定性且生物利用度较低。Phenex公司的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。另有Gilead公司研发的GS-9674和Novartis研发的LJN-452均处于临床II期研究阶段，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎，结构未知。Tully等人公开了一类FXR激动剂(参见专利申请WO2012087519A1)，并具体公开了化合物30-70。目前，开发出高效、低毒、且稳定性较好的新型FXR受体激动剂，丰富药品种类，具有重要的临床意义。
技术实现思路
本专利技术涉及具有新型分子实体的化合物，可有效激动FXR，提升BSEP及SHP基因表达水平，同时有效抑制CYP7A1基因的表达。在一方面，本专利技术提供了作为FXR激动剂的化合物。本专利技术提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体，其中，R1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元环烷基C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基或3-8元杂环基C1-6烷氧基；X1、X2分别独立选自N、NR2、O、S或CR3R4；R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；M选自C1-6亚烷基，所述的C1-6亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO2；环A选自7元桥环基或7元桥杂环基；环B选自任选被一个或多个Q1取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基，3-14杂环基或3-8元环烷基；每个Q1独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元环烷基C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基或3-8元杂环基C1-6烷氧基；L选自不存在或C1-6亚烷基，所述的C1-6亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO2；Ar选自任选被一个或多个Q2取代的6-10元芳基、6-10元芳基C1-6烷基、6-10元芳基C1-6烷氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；每个Q2独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元环烷基C1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基或3-8元杂环基C1-6烷氧基。在某些实施方案中，R1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元环烷基C1-4烷氧基、3-6元单杂环基、3-6元单杂环基C1-4烷基或3-6元单杂环基C1-4烷氧基。在某些实施方案中，X1、X2分别独立选自N、NR2、O、S或CR3R4；R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。在某些实施方案中，M选自C...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 CN 201710547157X通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体，



其中，
R
1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、C
1-6烷基羰基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C
1-6烷基、3-8元环烷基C
1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C
1-6烷基或3-8元杂环基C
1-6烷氧基；

X
1、X
2分别独立选自N、NR
2、O、S或CR
3R
4；R
2、R
3、R
4分别独立地选自氢、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷基氨基；

M选自C
1-6亚烷基，所述的C
1-6亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO
2；

环A选自7元桥环基或7元桥杂环基；
环B选自任选被一个或多个Q
1取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基，3-14杂环基或3-8元环烷基；

每个Q
1独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、C
1-6烷基羰基、C
1-6烷基磺酰基、C
1-6烷基亚磺酰基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C
1-6烷基、3-8元环烷基C
1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C
1-6烷基或3-8元杂环基C
1-6烷氧基；

L选自不存在或C
1-6亚烷基，所述的C
1-6亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO
2；

Ar选自任选被一个或多个Q
2取代的6-10元芳基、6-10元芳基C
1-6烷基、6-10元芳基C
1-6烷氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C
1-6烷基、5-10元杂芳基C
1-6烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；

每个Q
2独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、C
1-6烷基氨基、C
1-6烷基羰基、C
1-6烷基磺酰基、C
1-6烷基亚磺酰基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C
1-6烷基、3-8元环烷基C
1-6烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C
1-6烷基或3-8元杂环基C
1-6烷氧基。



如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体，其中，
R
1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-4烷基、卤代C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、氨基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基氨基、C
1-4烷基羰基、C
1-4烷氧基C
1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C
1-4烷基、3-6元环烷基C
1-4烷氧基、3-6元单杂环基、3-6元单杂环基C
1-4烷基或3-6元单杂环基C
1-4烷氧基；

优选地，X
1、X
2分别独立选自N、NR
2、O、S或CR
3R
4；R
2、R
3、R
4分别独立地选自氢、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-4烷基、卤代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
1-4烷基氨基；

优选地，M选自C
1-4亚烷基，所述的C
1-4亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团选自N、NH、O、CO、S、SO或SO
2；

优选地，环A选自7元桥环基或7元含氮桥杂环基；
优选地，环B选自任选被1-2个Q
1取代的含有1-3个杂原子或基团的8-10元稠杂芳基或7-14元稠杂环基，所述杂原子或基团独立地选自N、NH、O、S、SO或SO
2；

优选地，每个Q
1独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-4烷基、卤代C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、氨基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基氨基、C
1-4烷基羰基、C
1-4烷基磺酰基、C
1-4烷基亚磺酰基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C
1-4烷基、3-6元环烷基C
1-4烷氧基、3-6元单杂环基、3-6元单杂环基C
1-4烷基或3-6元单杂环基C
1-4烷氧基；

优选地，L选自不存在或C
1-4亚烷基，所述的C
1-4亚烷基中任意一个或多个碳原子任选被杂原子或基团所替代，所述的杂原子或基团选自NH、O、CO、S、SO或SO
2；

优选地，Ar选自任选被1-3个Q
2取代的6-8元单环芳基、8-10元稠芳基、6-8元单环芳基C
1-4烷基、8-10元稠芳基C
1-4烷基、6-8元单环芳基C
1-4烷氧基、8-10元稠芳基C
1-4烷氧基、5-7元单环杂芳基、8-10元稠杂芳基、5-7元单环杂芳基C
1-4烷基、8-10元稠杂芳基C
1-4烷基、5-7元单环杂芳基C
1-4烷氧基、8-10元稠杂芳基C
1-4烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；

优选地，每个Q
2独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-4烷基、卤代C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、氨基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基C
1-4烷基、C
1-4烷基氨基、C
1-4烷基羰基、C
1-4烷基磺酰基、C
1-4烷基亚磺酰基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C
1-4烷基、3-6元环烷基C
1-4烷氧基、3-6元单杂环基、3-6元单杂环基C
1-4烷基或3-6元单杂环基C
1-4烷氧基。



如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体，其中，
M选自-CH
2-、-CH
2-CH
2-、-CH
2-CH
2-CH
2-、-CH
2-NH-、-CH
2-CH
2-O-、-CH
2-NH-CO-；

优选地，环A选自7元饱和桥环基或7元饱和含氮桥杂环基，当环A为饱和含氮桥杂环基时，优选地，环A通过环氮原子与L或环B相连；
优选地，X
1、X
2分别独立选自N、NR
2、O或S；R
2选自氢、卤素原子、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。



如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体，其中，
R
1选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C
1-4烷基、卤代C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、氨基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基氨基、C
1-4烷基羰基、C
1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：方文奎，陈博，王听中，程静，
申请(专利权)人：轩竹海南医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;46