新的长效β-2-激动剂及其作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（１）的化合物，其中基团Ｘ、Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［１′］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２′］、Ｒ↑［２″］、Ｒ↑［２″′］、Ｖ和ｎ具有权利要求和说明书中所述的定义，还涉及其作为药物的用途，特别是用于治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式1的化合物 其中，基团X、Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有在权利要求和本说明书中所述的定义，以及其作为药物的用途，特别是用于治疗炎性和阻塞性呼吸道疾病。
技术介绍
倍他米美药物(Betamimetike)(β-肾上腺素能物质)是现有技术已知的。例如EP 43940或者WO01/83462的公开文本证实，倍他米美药物可以用于治疗不同疾病。对疾病的药物处置，往往希望制备具有长效持续的药物。通常，要保证其长时间在体内达到治疗效果所必要的活性物质浓度，不需要过多经常重复投药。以较长时间间隔投药活性物质对于患者是很舒适的。特别希望制备一种药物，其可以每天投药一次(一次给药)用于有效治疗。每天使用一次的优点在于，患者可以较快习惯在确定的白天时间规律地摄入药物。因此本专利技术的目的是制备倍他米美药物，其特征为活性持续时间较长，因而能够用于制备具有长效应用的药物。本专利技术特别的目的是制备倍他米美药物，由于其长效而可以用于制备每天一次投药的药物。本专利技术另一目的是制备新的倍他米美药物，由于其长效而可以用于制备每天一次投药的用来治疗炎性或者阻塞性呼吸道疾病的药物。除了上述目的，本专利技术又一目的是制备这样的倍他米美药物，其不仅是特别有效的，而且对β2-肾上腺受体还表现出高度选择性。专利技术详述令人惊讶地发现，上述目的通过式1的化合物得以实现。因此本专利技术涉及式1的化合物 其中X表示-O-，-NH-，-CH2-O-，-CHMe-O-，-C(Me)2-O-，-CH2-NH-，-CHMe-NH-，-C(Me)2-NH-，-CH＝CH-或者-CH2-CH2-基团；V表示二价基团，它选自CH2，NH和O，优选CH2和O，特别优选O；Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，和卤素-C1-4-烷基的基团，或者Ra和Rb一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地可被卤素代替；R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C3-6-环烷基或者C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基的基团，或者R1和R1′一起表示C2-5-亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地可被卤素代替；R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，卤素-C1-6-亚烷基，OH，HO-C1-6-亚烷基，-O-C1-6-烷基，C6-10-芳基，C6-10-芳基-C1-4-亚烷基，C6-10-芳基-C1-6-亚烷基-O-，COOH，COOC1-6-烷基，O-C1-6-亚烷基-COOH，O-C1-6-亚烷基-COOC1-6-烷基，NHSO2-C1-6-烷基，CN，NH2，NH-C1-6-烷基，N(C1-6-烷基)2，NO2，S-C1-6-烷基，SO2-C1-6-烷基，SO-C1-6-烷基，O(CO)C1-6-烷基，COC1-6-烷基，NHCOC1-6-烷基或者卤素的基团；n表示0，1或者2；优选1；任选以个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。优选式1的化合物，其中X表示-O-，-CH2-O-，-C(Me)2-O-或者-CH＝CH-；V表示二价基团，选自CH2，NH和O的基团，优选CH2和O，特别优选O；Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基和氟-C1-4-烷基的基团，或者Ra和Rb一起表示选自-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，其中一个或多个氢原子任选地可被氟或者氯，优选氟所代替；R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，卤素-C1-6-烷基或者C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基的基团，或者R1和R1′一起表示选自-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，其中一个或多个氢原子任选地被氟或者氯所代替，优选为氟；R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，C1-4-烷基，CF3，CHF2，CH2F，OH，-O-C1-4-烷基，苯基，苯乙基，苄基，苯氧基，苄氧基，COOH，COOC1-4-烷基，OCH2COOH，OCH2COOC1-4-烷基，NHSO2-C1-4-烷基，氟，氯或者溴的基团；n表示0，1或者2；优选1；任选以个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。特别优选式1的化合物，其中X表示-O-，-CH2-O-，-C(Me)2-O-或者-CH＝CH-；V表示二价基团，选自CH2和O基团，优选O；Ra和Rb相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基和CF3基团，优选氢，甲基或者乙基，或者Ra和Rb一起表示选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，优选-CH2-CH2-；R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基或者甲基环丙基的基团，或者R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；R2，R2′，R2″和R2相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基，CF3，CHF2，CH2F，OH，甲氧基，乙氧基，丙氧基，COOH，COOCH3，COOCH2CH3，OCH2COOH，OCH2COOCH3，NHSO2-CH3，氟，氯或者溴的基团；n表示0，1或者2；优选1。任选地以个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。根据本专利技术特别有意义的是式1的化合物，其中Ra和Rb两个是甲基，并且其中基团X、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有上述定义。这优选的化合物可以由以下通式1.1表示 其中基团X、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2、V和n具有上述定义。根据本专利技术特别有意义的是式1的化合物，其中X相应于基团-CH2-O-。这化合物可以由式1′表示 其中基团Ra、Rb、R1、R1′、R2、R2′、R2″、R2和V具有上述定义。优选式1′的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中V表示二价基团，选自CH2和O基团，优选O；R1和R1′相同或者不同，表示选自氢，甲基，乙基，丙基或者环丙基的基团，或者R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-或者-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；R2和R2表示氢；R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH，甲氧基，苄氧基，COOH，COOCH3或者氟的基团；n表示0，1或者2，优选1；任选地呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受的酸的相应酸加成盐形式。根据本专利技术优选式1′的化合物，其中Ra和Rb具有上述定义，并且其中V表示二价基团，选自CH2和O基团，优选O；R1和R1′相同或者不同，表示氢，甲基，乙基，丙基或者环丙基，或者R1和R1′一起表示-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；R2和R2表示氢；R2′和R2″相同或者不同，表示选自氢，甲基，CF3，OH本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１的化合物＊＊＊１其中Ｘ表示－Ｏ－，－ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，－ＣＨＭｅ－Ｏ－，－Ｃ（Ｍｅ）↓［２］－Ｏ－，－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－，－ＣＨＭｅ－ＮＨ－，－Ｃ（Ｍｅ）↓［２］－ＮＨ－，－ＣＨ＝ＣＨ－或者－Ｃ Ｈ↓［２］－ＣＨ↓［２］－基团；Ｖ表示二价基团，它选自ＣＨ↓［２］，ＮＨ和Ｏ；Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］相同或者不同，表示选自氢，Ｃ↓［１－４］－烷基，和卤素－Ｃ↓［１－４］－烷基中的基团，或者Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］一起 表示Ｃ↓［２－５］－亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地被卤素代替；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１′］相同或者不同，表示选自氢，Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［３－６］－环烷基，卤素－Ｃ↓［１－６］－烷基，卤素－Ｃ↓［３－６］－环烷基或者Ｃ↓［１ －６］－亚烷基－Ｃ↓［３－６］－环烷基中的基团，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１′］一起表示Ｃ↓［２－５］－亚烷基桥，其中一个或多个氢原子任选地被卤素代替；Ｒ↑［２］，Ｒ↑［２′］，Ｒ↑［２″］和Ｒ↑［２″′］相同或者不同，表示选自 氢，Ｃ↓［１－６］－烷基，卤素－Ｃ↓［１－６］－亚烷基，ＯＨ，ＨＯ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基，－Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［６－１０］－芳基，Ｃ↓［６－１０］－芳基－Ｃ↓［１－４］－亚烷基，Ｃ↓［６－１０］－芳基－Ｃ↓［１－６］－亚烷基－Ｏ－，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣ↓［１－６］－烷基，Ｏ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基－ＣＯＯＨ，Ｏ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基－ＣＯＯＣ↓［１－６］－烷基，ＮＨＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］－烷基，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ－Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｎ（Ｃ↓［１－６］－烷基）↓［２］，ＮＯ↓［２］，Ｓ－Ｃ↓［１－６］－烷基，ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］－烷基，ＳＯ－Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｏ（ＣＯ）Ｃ↓［１－６］－烷基，ＣＯＣ↓［１－６］－烷基，ＮＨＣＯＣ↓［１－６］－烷基或者卤素中的基团；ｎ 表示０，１或者２；必要时其呈个别光学异构体，个别对映体或者外消旋体的混合物形式，以游离碱或其与药学上可接受酸的相应的酸加成盐形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗霍恩克，克劳斯鲁道夫，蒂里布伊索，英戈科内茨基，菲利普勒斯滕伯格，于尔根马克，安德烈亚斯施纳普，迪特尔威登迈耶，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]