长效的Ｙ２和／或Ｙ４受体激动剂制造技术

本发明专利技术涉及一种ＰＹＹ或ＰＰ肽衍生物或者其类似物，其衍生以一个或多个包括远端的四唑或羧酸基团的血清白蛋白结合侧链。此外，本发明专利技术涉及其组合物和治疗响应于Ｙ受体调节的状况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗性肽的领域，即新的延长肽衍生物如肽YY(PYY)和胰多肽 (PP)衍生物。
技术介绍
PYY是在膳食期间由小肠末端和结肠中的L-细胞释放的。PYY激活了 Yl、Υ2 和Υ5受体亚型。已知肽PYY在胃肠(GI)道中具有末梢作用并且还主要起饱腹感信号的 作用。PYY以PYY (1-36)的形式释放但分解为PYY (3-36)，其占循环PYY的约50 %。 负责分解的酶是二肽基肽酶IV(DPPIV)。PYY(3-36)显示出对Υ2受体的选择性，相比 于Yl、Υ4和Υ5受体而言。PP是由胰岛中的内分泌细胞分泌的激素并且通过食物摄入刺激释放。它优选地 用作Υ4受体的激动剂，但也展示一些对Υ5受体的亲合力。已知PP降低了食物-摄入 并且潜在地提高能量消耗。Υ2和Υ4受体亚型被认为是重要的食物摄入调节剂。相对于Yl和Υ5受体对单独的Υ2或Υ4具有选择性的激动剂或者相对于Yl和 Υ5受体对Υ2和Υ4受体两者具有选择性的激动剂对于治疗状况如肥胖来说被认为是有益 的。在设计这样的肽药物中，重要的是对Yl的激动作用较低，因为这将导致不需要的 副作用(例如，提高的血压)。此外，Υ5受体的激活是不需要的，因为这将提高食物摄 入。然而，Υ5受体是在CNS的区域中表达的，其中没有期待循环肽获得通道(access)。因此，由于相对宽的受体结合专一性，作为用于药用药物来说，PYY和PP不是 最佳的。除Y2受体之外，PYY将作用于Yl和Y5受体，而除Y4受体之外，PP将作 用于Y5受体。另外，PYY (3-36)和PP快速分解并且显示出次优的药物动力学性能，因 此，肽不得不至少每天一次或每天两次给药。PYY(3-36)的半衰期已经被报道在猪中为 <30 分钟(Ito T 等，Journal of Endocrinology (2006), 191，ρρ113-119),而 PP 的半衰期 已经被报道在人中为7分钟(Adrian T.E.等，Gut(1978)，19，pp907-909)。对于治疗对Y受体调节响应的状况如肥胖来说，将吸引人的是使用独自地对Y 受体亚型Y2或Y4专一性的PYY或PP类似物，或者同时作用于受体亚型Y2和Y4两者 的类似物，并且还重要地显示出延长的药物动力学性能和本身可被用于具有比人PYY， PYY (3-36)或PP肽低的给药频率的剂量制度。附图说明图1A 在PYY (3-36)和PYY类似物的给药后，在C57BL小鼠中的对食物摄入 (BioDAQ)的影响。所测试的化合物是赋形剂，SEQ ID NO: 1，SEQ ID NO 3和SEQ ID NO 4。剂量是 1 μ mol/kg s.c.oid。图IB 如图IA所述的在PYY类似物的给药后在C57BL小鼠中对食物摄入 (BioDAQ)的影响，但使用不同的统计方法来表示。图2 在以 1 μ mol/kg s.c 的剂量给药 SEQ ID NO 2 (hPP (1-36))禾口 PP 类似物SEQ ID NO 29和SEQ ID NO 30后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。图3 在以 0.03 禾口 0.1 μ mol/kg s.c 的剂量给药 SEQ ID NO 43 后在 C57BL 小鼠 中对食物摄入(BioDAQ)的影响。图4 在以0.3和1.0 μ mol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO 23后在瘦的C57BL 小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。图5:在以0.1、0.3禾口 1.0 μ mol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO 40后在瘦的 C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。图6 在以0.3禾口 1.0 μ mol/kg s.c的剂量给药SEQ ID NO 3后在ob/ob小鼠中体重的变化。图7 以 0.3 禾Π 1.0 μ mol/kg s.c 的剂量用 SEQ IDNO 3 治疗第 14 天时在 ob/ob小鼠中自基线的百分比重量变化。图8:在迷你猪中的药物动力学曲线的测定。所测试的化合物是SEQID NO 3。齐Ll量是 6nmol/kg i.v。图9 在以 1.0 μ mol/kg s.c 的剂量给药 SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 58 和 SEQID NO 59后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。图10 在以 1.0 μ mol/kg s.c 的剂量给药 SEQ ID NO 43、SEQ ID NO 46 禾口 SEQ ID NO 55后在瘦的C57BL小鼠中对食物摄入(BioDAQ)的影响。图11:在黑暗开始前在瘦的大鼠中以1.0 μ mol/kg的剂量单s.c.给药SEQ ID NO 57、SEQ ID NO 58和SEQ ID NO 59后对食物摄入的影响。
技术实现思路
本专利技术涉及一种PYY或PP肽衍生物或其类似物，其中肽主链的至少一种氨基酸 残基和/或N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-> A-B-C-或A_C_定义的 血清白蛋白结合侧链，其中A-是οι-Ν-Αο=5 πVr其中ρ 选自 10、11、12、13、14、15 禾口 16 禾口 d 选自 O、1、2、3、4 禾口 5，并且-B-选自权利要求1. 一种PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽主链的至少一种氨基酸残基和/或 N-和/或C-末端衍生以由A-B-C-D-、A-C-D-, A-B-C-或A-C-定义的血清白蛋白 结合侧链，其中 A-是2.根据前述权利要求中任一项的PYY或PP肽衍生物或者其类似物，其中肽选自 根据式I的PP类似物Z-Ala-Pro-Leu-Glu-Pro-Val-Tyr-Pro-Gly-Xaajo-Xaan-Xaa^-Xaa^-XaaH-Xaais-Xaa! Xaa3 ！-Thr-Arg-Xaa34~Arg-Xaa36⑴，其中Z是连接到N-末端氨基的侧链A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-或A_C_，或者当 A-B-C-D-、A-C-D-、A-B-C-、A-C-连接到氨基酸的侧链时，不存在， 位置1中的Ala可以被删除，Xaa1Q是Asp，Asn, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys， Asn, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys， Xaa12 ^ Ala, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys， 乂&&13是1111"，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys， Xaa14是Pro或羟基脯氨酸，乂&&15是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys， 乂&&16是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys， 乂肌17是1^11，Val，lie,高亮氨酸，正亮氨酸，(1-氨基环戊基)羧酸，(1-氨基环 己基)羧酸，或1-氨基丁酸，Xaa18 ^ Ala, 2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，鸟氨酸或Lys， 乂&&19是0111，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ＰＹＹ或ＰＰ肽衍生物或者其类似物，其中肽主链的至少一种氨基酸残基和／或Ｎ－和／或Ｃ－末端衍生以由Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－、Ａ－Ｃ－Ｄ－、Ａ－Ｂ－Ｃ－或Ａ－Ｃ－定义的血清白蛋白结合侧链，其中　　Ａ－是　　＊＊＊　　其中ｐ选自１０、１１、１２、１３、１４、１５和１６和ｄ选自０、１、２、３、４和５，　　并且－Ｂ－选自　　＊＊＊　　其中ｘ选自０、１、２、３和４，和ｙ选自１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１和１２；　　或者Ａ－是　　＊＊＊　　其中ｎ选自１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８和１９，　　并且－Ｂ－选自　　＊＊＊　　其中ｘ选自０、１、２、３和４；和　　－Ｃ－选自　　＊＊＊　　其中ｂ和ｅ各自独立地选自０、１和２，和ｃ和ｆ各自独立地选自０、１和２，前提是　　当ｃ是０时，ｂ是１或２，　　当ｃ是１或２时，ｂ是０，　　当ｆ是０时，ｅ是１或２，　　当ｆ是１或２时，ｅ是０，和　　前提是当Ａ－是＊＊＊时，－Ｃ－可以被删除；和　　－Ｄ－连接到所述氨基酸残基并且是间隔基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S奥斯特加尔德，SM克努德森，J斯佩茨勒，R约根森，J科福德，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]