作为S1P1/EDG1受体促效剂的新型噻吩衍生物制造技术

本发明专利技术有关新颖的噻吩衍生物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。该等化合物特别是作为免疫抑制剂。Ａ表示＊－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、＊－ＣＯ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、＊－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－，星号表示连接于式（Ⅰ）的噻吩基团的键结。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术有关式(I)的S1P1/EDG1受体促效剂及其在医药组合物制备中作为活性成份的用途。本专利技术亦关于相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有式(I)化合物的医药组合物及其单独或与其它活性化合物或疗剂合并使用作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。本专利技术另一方面有关作为制备式(I)化合物的中间体的新颖式(II)及(III)化合物。
技术介绍
人类免疫统设计成保卫人体以对抗导致感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制确保该免疫反应针对于对抗入侵的物质或有机体，而非对抗宿主。某些情况下，此等控制机制未经调节，而发展出自体免疫反应。未经控制的发炎反应的结果为严重的器官、细胞、组织或关节受损。目前的治疗通常是抑制全身免疫系统，亦严重危及人体对感染的反应能力。此类药物一般包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢灵(cyclosporin)或甲胺喋呤(methotrexate)。减少发炎且抑制免疫反应的皮质类固醇在长期治疗使用时，可能导致副作用。非类固醇抗发炎药物(NSAIDs)可减轻疼痛及发炎，然而，其具有相当程度的副作用。备择治疗包括活化或阻断细胞激素讯息传递的药剂。 具有免疫调节性质而不牺牲免疫反应且副作用较低的经口活性化合物可大幅改善目前对于未经控制发炎疾病的治疗。 在器官移植领域中，宿主免疫反应必须加以抑制，以防止器官排斥。器官移植的接受者即使服用免疫抑制药物，仍可能遭受某些排斥作用。排斥最常发生在移植后的最初几周，但排斥反应亦可在移植数个月或甚至数年后发生。一般使用最多达三或四种药剂的组合，以在使副作用减至最小的情况下对排斥产生最大保护作用。目前用于治疗移植器官排斥的标准药物干扰T型或B型白血球细胞的活化中的不同胞内路径。该等药物的实例有干扰细胞激素释出或讯息传递的环孢灵(cyclosporin)、罗植平(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤(azathioprine)或莱氟米特(leflunomide)；或白血球分化抑制剂15-脱氧司伽林(deoxyspergualin)。 广泛的免疫抑制疗法的优点为其效果；然而，此等药物产生的整体性免疫抑制降低免疫系统对抗感染及恶疾的防卫性。此外，标准免疫抑制药物经常于高剂量下使用，可导致或加速器官损坏。
技术实现思路
本专利技术提供新颖的式(I)化合物，其为G-蛋白偶合受体S1P1/EDG1的促效剂，在不影响循环及浸润性T-及B-淋巴细胞的成熟、记忆或增殖的情况下藉由减少其数目来达成强效且长期的免疫抑制效果。循环T-/B-淋巴细胞因S1P1/EDG1促效而减少，可能同时观察到与S1P1/EDG1活化有关的内皮细胞层功能改善，使得该等化合物可用于治疗未经控制的发炎疾病且改善血管功能。 本专利技术化合物可单独或与抑制T-细胞活化的标准药物结合使用，以提供感染倾向低于标准免疫抑制疗法的新颖免疫抑制疗法。此外，本专利技术化合物可与低剂量的习用免疫抑制剂疗法结合使用，一方面提供有效的免疫抑制活性，另一方向降低与较高剂量标准免疫抑制药物有关的末期器官受损。与S1P1/EDG1活化有关的改良内皮细胞层功能的发现使化合物具有另一项改善血管功能的优点。 人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列技术界已知且公开于例如Hla，T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277。式(I)化合物的效价强度及功效于经口投药后分别使用GTPγS检测决定EC50值且测量大白鼠的循环淋巴细胞而评估(参见实施例)。 前文及后文所使用的一般术语于此揭示内容中较佳具有以下意义，除非另有陈述 当化合物、盐类、医药组合物、疾病及诸如此类者使用复数形式时，亦表示单数化合物、盐或诸如此类者。 应理解前文或后文中任一次提及式(I)、(II)或(III)化合物时皆亦适当且适宜地表示式(I)、(II)或(III)化合物的适当盐类，尤其是医药上可接受的盐类。 术语C1-4-烷基，单独或与其它基团结合时，表示具有一至四个碳原子(较佳一至三个碳原子)的饱和、分支链或较佳直链基团。C1-4-烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、及叔丁基。 术语C1-4-烷氧基，单独或与其它基团结合时，表示R-O-基团，其中R为C1-4-烷基。C1-4-烷氧基的较佳实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。 术语羟基-C2-4-烷氧基表示带有羟基，使得该羟基与C2-4-烷氧基的氧间存在至少两个碳原子的直链或分支链烷氧链。羟基-C2-4-烷氧基的实例有2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、3-羟基-1-甲基-丙氧基及3-羟基-丁氧基。 术语C1-4-烷基胺基或二-(C1-4-烷基)胺基，单独或与其它基团结合时，表示R′-NH-或R′-NR＂-基团，其中R′及R＂各独立地为C1-4-烷基。C1-4-烷基胺基或二-(C1-4-烷基)胺基的较佳实例有甲基胺基、乙基胺基、N，N-二甲基胺基及N-甲基-N-乙基-胺基。 术语卤素表示氟、氯、溴或碘，较佳为氟或氯。 盐类较佳为式(I)化合物的医药上可接受的盐。 形成盐的基团为具有碱或酸性质的基团或原子团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团(例如胺基、不形成肽键的二级胺基或吡啶基原子团)的化合物可与例如无机酸形成酸加成盐。当存有数个碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。 具有酸性基团诸如羧基或酚羟基的化合物可以形成金属或铵盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适当的有机胺形成铵盐，诸如三级单胺，例如三乙基胺或三-(2-羟乙基)-胺，或杂环性碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。可为盐类的混合物。 兼具有酸性及碱性基团的化合物可形成内盐。 为了隔离或纯化，以及若为进一步作为中间层的化合物，则亦可使用医药上不可接受的盐类，例如苦味酸盐。然而，仅有医药上可接受、无毒性的盐类可使用于治疗目的，因此该等盐类较佳。 医药上可接受的盐一词涵盖与以下对生物无毒性的无机或有机酸的盐类如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、硬脂酸、谷胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、三氟乙酸及诸如此类者，或若式(I)、(II)或式(III)化合物为酸性，则为与无机碱如碱金属或碱土金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及诸如此类者的盐类。医药上可接受的盐类的其它实例可参见＂Salt selection forbasic drugs＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。 式(I)及(III)的化合物可含一或多个立体源或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另有陈述，否则双键本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自由式（Ⅰ）的噻吩化合物所组成的群的化合物，　＊＊＊　式（Ⅰ）　其中　Ａ表示＊－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、＊－ＣＯ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、＊－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－，＊＊＊或＊＊＊，　其中星号表示连接于式（Ⅰ）的噻吩基团的键结；　Ｒ↑［１］表示氢、甲基或三氟甲基；　Ｒ↑［２］表示正丙基、异丁基或环丙基甲基；　Ｒ↑［３］表示氢、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基；　Ｒ↑［４］表示氢、Ｃ↓［１－４］－烷基、甲氧基或卤素；　Ｒ↑［５］表示氢、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或卤素；　Ｒ↑［６］表示羟基－Ｃ↓［１－４］－烷基、二－（羟基－Ｃ↓［１－４］－烷基）－Ｃ↓［１－４］－烷基、２，３－二羟基丙基、－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］、－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨＣＯＲ↑［６４］、－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［６３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－（ＣＨＲ↑［６５］）↓［ｐ］－ＣＨＲ↑［６６］－ＣＯＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－ＮＨＣＯＲ↑［６４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［６３］、－ＣＯ－ＮＨＲ↑［６１］、羟基、羟基－Ｃ↓［２－４］－烷氧基、二－（羟基－Ｃ↓［１－４］－烷基）－Ｃ↓［１－４］－烷氧基、１－甘油基、２，３－二羟基丙氧基、２－羟基－３－甲氧基－丙氧基、－ＯＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］、－ＯＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＨＣＯＲ↑［６４］、－ＯＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［６３］、－ＯＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］、－ＯＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－ＮＨＣＯＲ↑［６４］、－ＯＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［２］－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［６３］、－ＮＲ↑［６１］Ｒ↑［６２］、－ＮＨＣＯ－Ｒ↑［６４］或－ＳＯ↓［２］ＮＨ－Ｒ↑［６１］；　Ｒ↑［６１］表示氢、甲基、乙基、２－羟乙基、２－羟基－１－羟甲基－乙基、２，３－二羟基－丙基、２－Ｃ↓［１－４］－烷氧基乙基、３－羟基丙基、３－Ｃ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁博利，大卫莱曼，博里斯马蒂斯，克劳斯米勒，奥利弗内勒，比特斯蒂内，约尔格韦尔克，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]