【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为鞘氨醇-I-磷酸酯受体的调节剂的药物的用途。本专利技术具体涉及这些化合物及其药物组合物治疗与鞘氨醇-I-磷酸酯(SlP)受体调节相关的病症的用途。
技术介绍
鞘氨醇-I磷酸酯以相对较高的浓度储存在人血小板中，后者缺少负责其分解代谢的酶，并且它在经生理刺激(如生长因子、细胞因子和受体激动剂及抗原)激活时被释放到血流当中。它还可能在血小板凝聚及血栓形成中起到关键作用，并可恶化心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对于动脉粥样化形成来说可能具有有益的影响。例如，最近有建议认为鞘氨醇-I-磷酸酯连同诸如神经鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脑苷脂的其它溶血脂质是HDL的有益临床效果的原因，方式是通过血管内皮细胞刺激有效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮的产生。此外，像溶血磷脂酸一样，它是某些类型癌症的标记，并且有证据表明它在细胞分裂或增殖中的作用可能对癌症的发展有影响。这些是目前极大地吸引医学研究者兴趣的课题，并且鞘氨醇-I-磷酸酯代谢中的治疗干预可能性的研究正处于活跃状态。Journ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.24 US 61/264,0381.一种式I化合物，其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是芳族杂环或环烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基； R5是H、卤素、羟基、-OCh烷基、羟基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、卤素、羟基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、卤素、羟基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、卤素、羟基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、卤素、羟基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附带条件是 当R3是O、N-R12或S且b是0或I时，L不是O、S或NR17 ;且当 R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 时，d 不是 0 ；且 当R9是-OR15时，d不是0或I。3.根据权利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是5员芳族杂环或环烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基； R5是H、卤素、羟基、-OCh烷基、羟基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、卤素、羟基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、卤素、羟基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、卤素、羟基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、卤素、羟基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附带条件是 当R3是O、N-R12或S且b是0或I时，L不是O、S或NR17 ;且当 R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 时，d 不是 0 ；且 当R9是-OR15时，d不是0或I。4.根据权利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是环戊烷、环戊烯、吡唑烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、吡唑啉、噻唑啉、噁唑啉、噻吩、二氢噻吩、呋喃、二氢呋喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、吡唑啉、异噁唑、异噻唑、四唑、噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、咪唑、咪唑啉、吡咯烷酮、吡咯-2 (3H)-酮、咪唑烷-2-酮或1，2，4-三唑_5(4H)_酮；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基； R5是H、卤素、羟基、-OCh烷基、羟基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、卤素、羟基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、卤素、羟基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、卤素、羟基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基；R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (O)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、卤素、羟基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附带条件是 当R3是O、N-R12或S且b是0或I时，L不是O、S或NR17 ;且当 R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 时，d 不是 0 ；且 当R9是-OR15时，d不是0或I。5.根据权利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是5员芳族杂环或环烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基； R5是H、卤素、羟基、-OCh烷基、羟基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、卤素、羟基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2 或-OR15 ； R10是H、CV6烷基、卤素、羟基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、卤素、羟基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d是1、2或3 ; R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、卤素、羟基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附带条件是 当R3是O、N-R12或S且b是0或I时，L不是O、S或NR17 ;且 当R9是-OR15时，d不是I。6.根据权利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ；R2是5员芳族杂环或环烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (O)或-C = C-;R4是H、芳族杂环、非芳族杂环、环烷基、环烯基或芳基；R5是H、卤素、羟基、-OCh烷基、羟基或Cu烷基；R6是H、C1^3烷基、卤素、羟基或-OCV3烷基；R7是H或CV6烷基；R8是H或CV6烷基；R9 是-P (0) (OH)2, -P (0) MeOH 或-P (0) (H) OH ；R10是H、CV6烷基、卤素、羟基或-OCn烷基；R11是H或C^3烷基；R12是H、CV3烷基、卤素、羟基、-OC1^3烷基或氨基；R13是H或C^3烷基；R14是H或C^3烷基；R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d是1、2或3 ;R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、卤素、羟基或氨基，且R17是H或C^3烷基；附带条件是当R3是O、N-R12或S且b是0或I时，L不是O、S或NR17。7.根据权利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ；R2是5员芳族杂环或环烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=C...
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