辣椒素受体促效剂制造技术

本发明专利技术提供辣椒素受体促效剂，此等化合物为用于调节体内或体外ＶＲ１活性的配位体，特别用于治疗人类、经驯化的陪伴动物及家畜对辣椒素受体活化作用敏感时的状况。本发明专利技术亦提供使用此等化合物的医药组成物及方法以治疗此等病症，及使用此等配位体供受体定位研究的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是有关于辣椒素受体促效剂，及关于使用此等化合物来治疗与辣椒素受体活化作用相关的状况。本专利技术进一步关于使用此等化合物作为检测与定位辣椒素受体的探针。
技术介绍
痛觉或伤害性刺激，是由称为「伤害性受体」(nociceptors)的一群特定感觉神经元的周围末梢所媒介。各式各样物理及化学刺激诱发哺乳动物此等神经元的活化，导致辨识潜在伤害刺激。但是，不适当或过度活化伤害性受体，会产生引致衰弱的急性或慢性疼痛。神经病理性疼痛包含缺乏刺激下的疼痛讯息传递，典型地是由对神经系统的伤害所引起。多数情形下，此等疼痛的发生，视为是因初始伤害周围系统(例如，经由直接伤害或全身性疾病)后，引发周围及中枢神经系统的敏化作用。神经病理性疼痛典型地为灼热、刺痛且强度不退，有时比诱发疼痛的初始伤害或疾病过程更会引致衰弱。神经性疼痛的现行疗法大多效果不彰。鸦片剂，例如吗啡，为具效力的止痛剂，但由于例如身体上的成瘾与戒断性质、以及压抑呼吸、情绪变化、与伴随便秘的小肠蠕动降低、恶心、呕吐、及内分泌与自律神经系统失调等不利副作用而使其有效性受限。此外，神经病理性疼痛对习知鸦片剂止痛疗法常常无反应或只有部分反应。使用N-甲基-D-天门冬胺酸盐拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素功能促效剂氯压啶(clonidine)的疗法可降低急性或慢性疼痛，使鸦片剂用量得以减少，但此等制剂由于副作用常令人很难忍受。使用辣椒素的局部疗法已用来治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。辣椒素为衍生自茄科植物(包括呛辣红椒)的辛辣物质，对传达疼痛的小直径传入神经纤维(A-Δ与C纤维)视为似乎具有选择性作用。辣椒素反应特征为持续活化周围组织中的伤害性受体，最终使周围伤害性受体对一或多个刺激去敏化。从动物研究得知，辣椒素似乎藉由打开钙与钠的阳离子选择通道而触发C纤维细胞膜的去极化作用。享有与辣椒素相同类香草醇(vanilloid)基团的结构类似物亦引起类似的反应。一此等类似物为树胶脂毒素(resiniferatoxin，RTX)，为是大戟属(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)一词是用来叙述辣椒素与此等相关刺激化合物在神经元细胞膜的识别部位。辣椒素反应受到另一辣椒素类似物例如，辣椒氮呯(capazepine)的竞争性抑制(因而受到拮抗)，亦受到非选择性阳离子通道封阻剂钌红的抑制。此等拮抗剂仅以适度亲和力与VR结合(通常Ki值不低于140μM)。已自背根神经节细胞选殖大鼠及人类之类香草醇受体。经鉴定出的第一种类香草醇受体称为类香草醇受体类型1(VR1)，本说明书中「VR1」与「辣椒素受体」等词可交换使用，以指称具此类型的大鼠及/或人类、以及同系哺乳类受体。利用缺乏此受体的小鼠所表现出的无类香草醇引致的疼痛行为与对热及发炎伤害的弱反应，已证实VR1于痛觉上的角色。VR1为非选择性阳离子通道，其开放阈值因高温、低pH、及辣椒素受体促效剂而降低。例如，该通道通常于高于约45℃的温度下开放。打开辣椒素受体通道后，通常接着从表现该受体的神经元及其他邻近神经元释出发炎性胜，增加疼痛反应。辣椒素受体受到辣椒素初始活化后，即经由cAMP依赖型蛋白激酶的磷酸化，进行快速去敏化作用。辣椒素受体促效剂具有治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。本专利技术已达成该些需求，且进一步提供相关的好处。
技术实现思路
本专利技术是提供辣椒素受体促效剂。本说明书提供的某些此类促效剂为非类香草醇化合物。某些实施态样中，本说明书提供的辣椒素受体促效剂是满足式Ia或其医药上可接受的盐 式Ia或其医药上可接受的盐，其中A，Z1，Z2，Z3，Z4与Z5独立地为CH或N；X为CR1或N；R1，R1a与R1b为于每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基；R2为氢或式-(CH2)n-L-M的基团，其中L为O或NR4；M为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环、或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至6个独立地选自下列的取代基所取代(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代；R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要可经取代的杂环；及n为1，2或3；及R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或氰基。某些具体实例中，式Ia的化合物是满足下述条件 R1a与R1b二者不皆为C1-C4烷氧基；R1a与R2二者不皆为氢；如果R3为C1-C4烷基，R2不为氢；如果R1、R1a与R1b各自为氢，R2不为氢；及如果R3为CF3，Z1与Z2皆为CH且R1b为溴，R2不为甲氧基甲基或3，5-二甲基吗啉基。其它态样中，本说明书所提供的某些辣椒素受体促效剂是满足式Ib或其医药上可接受的盐 式Ib其中如所示的各键是独立地为单键或双键，其限制条件为不超过各环员上的正常价数；A，Z1与Z2独立地为CH或N；Z3，Z4，Z5与Z6独立地为CR1、N、NH、O或S；使Z3、Z4、Z5与Z6中至少三者独立地选自CR1、N与NH；R1，R1a与R1b为于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、侧氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基；较佳为R1a与R1b二者不皆为C1-C4烷氧基；R2为氢或式-(CH2)n-L-M的基团，其中L为O或NR4；M为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环、或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至6个独立地选自下列的取代基所取代(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代；R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要可经取代的杂环；及n为1，2或3；及R3为C1-C6烷基，C1-C6卤烷基或氰基。进一步态样中，本说明书所提供的某些辣椒素受体促效剂是满足式II或其医药上可接受的盐 其中Ar1为苯基，吡啶基或嘧啶基，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至3个独立地选自Ra的取代基所取代；Ar2为萘基、喹啉基或喹唑啉基，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至6个独立地选自Ra的取代基所取代；Ar3为苯并咪唑基或吲哚基，其中各者为视需要可经取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式的化合物或其医药上可接受的盐类：＊＊＊其中：Ａ、Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］、Ｚ↓［４］与Ｚ↓［５］独立地为ＣＨ或Ｎ；Ｘ为ＣＲ↓［１］或Ｎ；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［１ａ］与Ｒ↓［１ｂ］在每次 出现时独立地选自氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基；Ｒ↓［２］为氢或通式为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｌ－Ｍ的基团，其中： Ｌ为Ｏ或ＮＲ↓［４］；Ｍ为：（ｉ）氢；或（ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷酮、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、４－至１０－员碳环或杂环、或与Ｒ↓［４］连接形成４－至 １０－员杂环；其每一个视需要经０至６个独立地选自下列的取代基所取代：（ａ）羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基或－ＣＯＯＨ；或（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷酰 基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基硫基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、苯基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基、苯基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基或（４－至７－员杂环）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基；其中每一个经０至３个独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基的取代基所取代；Ｒ↓［４］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↓［４］与Ｍ连接形成视需要经 取代的杂环；及ｎ为１、２或３；及Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基或氰基；从而使得：Ｒ↓［１ａ］与Ｒ↓［１ｂ］二者不都为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↓［１ａ］与 Ｒ↓［２］二者不都为氢；如果Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，则Ｒ↓［２］不为氢；如果Ｒ↓［１］、Ｒ↓［１ａ］与Ｒ↓［１ｂ］各自为氢，则Ｒ↓［２］不为氢；及如果Ｒ↓［３］为ＣＦ↓［３］，Ｚ↓［１］与Ｚ↓［２］皆 为ＣＨ，且Ｒ↓［１ｂ］为溴，则Ｒ↓［２］不为甲氧基甲基或３，５－二甲基吗啉基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R鲍克他瓦特沙拉姆，CA布卢姆，H布里尔曼，TM考德威尔，DN科特赖特，KJ霍杰茨，JM彼得松，X郑，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]