一种如下式化合物： ＊＊＊ 或其药学上可接受的型式，其中： Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ与Ｚ分别独立为Ｎ或ＣＲ↓［１］，其条件为Ｖ与Ｘ中至少一个为Ｎ； Ｒ↓［１］每次出现时分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基与单－和二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基； Ｒ为－Ｏ－Ｒ↓［７］或＊＊＊； Ｒ↓［７］为： （ｉ）氢； （ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷酮、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基或（５至１０元杂环）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基，其分别经０至４个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代；或 （ｉｉｉ）与Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］共同形成经０至４个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０元杂环； Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］为： （ｉ）分别独立选自： （ａ）氢； （ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷酮、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基、（５至１０元杂环）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基与－（ＳＯ↓［２］）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，其分别经０至４个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代；及 （ｃ）与Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］共同形成经０至４个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０元杂环的基团；或 （ｉｉ）共同形成经０至４个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０元杂环； Ｒ↓［５］与Ｒ↓［６］每次出现时，分别独立为： （ｉ）分别独立为氢、经０至２个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，或与Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］或Ｒ↓［７］共同形成经０至４个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０元杂环基； （ｉｉ）共同形成酮基；或 （ｉｉｉ）共同形成经０至４个分别独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的３至７元碳环或杂环； ｎ为１、２或３； Ａｒ↓［１］与Ａｒ↓［２］分别独立选自６至１０元芳基与５至１０元杂环，其分别经０至３个分别独立选自式ＬＲ↓［ａ］的基团的取代基取代； Ｌ每次出现时分别独立选自：键结、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）与Ｎ［Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ］Ｓ（Ｏ）ｍ；其中ｍ每次出现时分别独立选自０、１或２；且Ｒ↓［ｘ］每次出现时分别独立选自氢与Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基； Ｒ↓［ａ］每次出现时分别独立选自：（ｉ）氢、卤素、氰基与硝基； 与（ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、（４至１０元杂环）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基及单－和二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）氨基，其分别经０至４个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氧代基、－ＣＯＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、与单－和二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基；及 Ｒ↓［ｂ］每次出现时，分别独立选自： （ｉ）羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、与－ＣＯＯＨ；及 （ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］卤烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］卤烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷氧羰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷硫基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、苯基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基、苯基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷氧基、单－和二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＳＯ↓［２］）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基与（４至７元杂环）（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基）；其各经０至３个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、与单－和二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般而言涉及2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物，其为辣椒素受体的调节剂，本专利技术还涉及这些化合物用于治疗与辣椒素受体活化作用有关病症的用途。本专利技术进一步涉及这些化合物作为检测与定位辣椒素受体的探针。相关申请案的交叉参考文献本申请要求2002年12月13目提交的美国临时申请60/433,139的优先权。
技术介绍
疼痛知觉，或伤害感觉，由一种称为″伤害感受器″(nociceptors)的特异性感觉神经元的周边末端所调节。在哺乳动物中有多种物理与化学刺激会诱发这些神经元活化，导致可辨识可能的有害刺激。然而，当伤害感受器的活化作用不当或过度时，可能造成耗弱的急性或慢性疼痛。神经性疼痛涉及没有刺激时的疼痛讯号传递，典型地由神经系统受损所致。大多数情况下，这些疼痛是由于周边系统受到初次伤害后造成周边与中枢神经系统敏化所致(例如经由直接伤害或全身性疾病)。神经性疼痛典型为灼热、剧痛且其强度不温和，有时候可能使诱发该疼痛的初次伤害或疾病更恶化。目前对神经性疼痛的处理法大多无效。阿片(如吗啡)为强力的止痛剂，但其适用性常受限于其不良副作用，如身体的上瘾与戒断性质，及呼吸困难、情绪变化与并发便秘的肠蠕动下降、恶心、呕吐、及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经性疼痛经常对一般类阿片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂氯胺酮(ketamine)或α(2)-肾上腺素激动剂可乐定(clonidine)可减轻急性或慢性疼痛，并可减少阿片样物质的用量，但这些制剂经常因副作用而无法耐受。过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经性疼痛。辣椒素为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，且显示可选择性作用在以为可调节疼痛的小直径的传入神经纤维(A-δ与C纤维)。对辣椒素的反应特征为在周边组织中持续活化伤害感受器，接着使周边伤害感受器最后对一种或多种刺激没有敏感性。由动物试验可见，辣椒素显示通过打开钙与钠的阳离子选择性通道而启动C纤维膜去极化。同样具有常见类香草醇(vanilloid)部份的辣椒素结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，是大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。术语类香草醇受体(VR)用于说明辣椒素与这些相关的刺激性化合物的神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物，辣椒素受体拮抗剂(apsazepine，的竞争性抑制(从而拮抗)，也受非选择性阳离子通道阻断剂钌红抑制。这些拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不低于140μM)。已有人从背根神经节细胞克隆出鼠和人的类香草醇受体。所判别出的第一类型香草醇受体称为1型类香草醇受体(VR1)，术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中可交换使用，指此类型的大鼠与/或人类受体，及哺乳动物同系物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受体的小鼠确认，此种小鼠不表现类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎的反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子通道，当受到高温、低pH与辣椒素受体激动剂时，其开放阈值即下降。例如该信道通常在高于约45℃的温度下开放。打开此辣椒素受体通道后，通常自表达该受体的神经元与其它附近神经元中释出炎性肽，提高疼痛反应。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受体即经由cAMP-依赖性的蛋白质激酶的磷酸化作用，迅速脱敏化。由于其有能力在周边组织中脱除伤害感受器的敏化反应，因此VR1激动剂类香草醇化合物已用为局部麻醉剂。然而，投与激动剂本身可能造成灼热疼痛，而限制其疗效。近来，已有报导包含非类香醇化合物的VR1拮抗剂，亦有用于疼痛治疗(参照PCT申请号WO 02/08221，公布日为2002年1月31日)。因此，需要一种会与VRl交互作用，但不会诱发VR1激动剂类香草醇化合物初期疼痛感受的化合物，以治疗慢性与急性疼痛，包括神经性疼痛。特别需要此受体的拮抗剂来治疗疼痛，及例如催泪气体曝露、痒、与尿失禁的病症。本专利技术可符合此需求，并提供进一步的相关优点。专利技术简述本专利技术提供改变，优选抑制辣椒素受体活化作用的VR1调节剂。某些方面，本文所提供的VR1调节剂为式I的2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物 式I或其药学上可接受的型式。式I中X、V、W、Y与Z分别独立为N或CR1，其限制条件为V与X中至少一个为N；R1每次出现时分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、可视需要经取代的烷基或更优选为C1-C6烷基、可视需要经取代的卤烷基或更优选为卤C1-C6烷基、可视需要经取代的烷氧基或更优选为C1-C6烷氧基、可视需要经取代的卤烷氧基或更优选为卤C1-C6烷氧基、可视需要经取代的烷氧羰基或更优选为C1-C4烷氧羰基与opsbu单-和二烷基氨基或更优选为单-和二-(C1-C6烷基)氨基；R为-O-R7或 R7为(i)氢；(ii)可视需要经取代的烷基或更优选为C1-C8烷基、可视需要经取代的烯基或更优选为C2-C8烯基、可视需要经取代的炔基或更优选为C2-C8炔基、可视需要经取代的烷酰基或更优选为C2-C8烷酰基、可视需要经取代的烷酮或更优选为C3-C8烷酮、可视需要经取代的烷基醚或更优选为C2-C8烷基醚、可视需要经取代的芳基或芳烷基(arakyl)或更优选为C6-C10芳基C0-C8烷基或可视需要经取代的杂环或杂环-烷基或更优选为(5至10元杂环)C0-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；或(iii)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；R3与/R4为(i)分别独立选自(a)氢；(b)可视需要经取代的烷基或更优选为C1-C8烷基、可视需要经取代的烯基或更优选为C2-C8烯基、可视需要经取代的炔基或更优选为C2-C8炔基、可视需要经取代的烷酮或更优选为C3-C8烷酮、可视需要经取代的烷酰基或更优选为C2-C8烷酰基、可视需要经取代的烷基醚或更优选为C2-C8烷基醚、可视需要经取代的芳基或芳烷基或更优选为C6-C10芳基C0-C8烷基、可视需要经取代的杂环或杂环-烷基或更优选为(5至10元杂环)C0-C8烷基与可视需要经取代的烷基磺酸酯或更优选为-(SO2)C1-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；及(c)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环的基团；或(ii)与其所键结的N共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；及R5与R6每次出现时，分别独立为(i)分别独立为氢、经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或与R3、R4或R7共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环基；(ii)共同形成酮基(C＝O)；或(iii)共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的3至7元碳环或杂环； n为1、2或3；Ar1与Ar2分别独立选自碳环或杂环，或更优选分别独立选自6至10元碳环(优选为芳基)与5至10元杂环，其分别经0至3个分别独立选自式LRa的基团的取代基取代；L每次出现时分别独立选自键结、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、N(Rx)、C(＝O)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：R·巴克塔威沙拉姆，C·A·布卢姆，H·布里尔曼，T·M·考德威尔，S·德隆巴特，K·J·霍杰茨，X·郑，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：
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