本发明专利技术提供一种如下式之经卤烷基取代之嘧啶酮衍生物：其中，代号如本文中说明。此等化合物为可用于在活体外或活体内调节特定受体活性之配位体，且特别适用于治疗人类、家庭宠物与家畜动物中与病理性受体活化作用有关之病症。亦提供使用此等化合物治疗此等疾患之药物组合物与方法，及使用此等配位体进行受体定位试验之方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般而言系有关具有有利药理性质之经卤烷基取代之嘧啶酮衍生物。本专利技术进一步有关此等化合物于治疗与辣椒素受体活化作用有关之病症上、于检测与辣椒素受体结合之其它试剂上及作为检测与定位辣椒素受体之探针上之用途。
技术介绍
疼痛知觉，或伤害感受觉，系受一群称为“伤害感受器”之特殊感觉神经元之周边末端所调节。有多种物理与化学刺激会诱发哺乳动物之此等神经元活化，以辨识可能之有害刺激。然而，当伤害感受器之活化作用不当或过度时，可能造成使人耗弱之急性或慢性疼痛。 神经性疼痛涉及在没有刺激时的疼痛信号传递，典型地系由神经系统受损所致。大多数情况下，认为此等疼痛系因周边系统受到初次伤害(例如经由直接伤害或全身性疾病)后造成周边与中枢神经系统敏化所致。神经性疼痛典型为灼热、抽痛且其强度不缓和，有时候可能使诱发该疼痛之初次伤害或疾病过程更恶化。 目前对神经性疼痛之治疗大多无效。鸦片(如吗啡)为强力之止痛剂，但其适用性常受限于其不良副作用，如肉体上瘾与戒断性质，及呼吸困难、情绪变化与并发便秘之肠蠕动下降、恶心、呕吐及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经性疼痛经常对一般类鸦片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素激导性激动剂氯压定(clonidine)治疗可减轻急性或慢性疼痛，并可减少类鸦片剂之用量，但经常因副作用而无法耐受此等制剂。 过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经性疼痛。辣椒素为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)之辛辣物质，似乎可选择性作用在咸信可媒介疼痛之小直径传入神经纤维(A-δ与C纤维)。对应于辣椒素之反应特征为在周边组织中持续活化伤害感受器，最后使得周边伤害感受器对一种或多种刺激没有敏感性。由动物试验可见，辣椒素似乎藉由打开钙与钠之阳离子选择性信道而激活C纤维膜去极化。 同样具有类香草醇部份(moiety)之辣椒素结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，系大戟科(Euphorbia)植物之天然产物。类香草醇受体(VR)系用于说明辣椒素与此等相关的刺激性化合物之神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物(辣椒素氮呯(capsazepine))之竞争性抑制(进而拮抗)，亦受非选择性阳离子信道阻断剂钌红所抑制，此等拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不超过140μM)。 已有人自大鼠与人类之背根神经节细胞克隆出类香草醇受体。所判别出之第一种类香草醇受体称为1型类香草醇受体(VR1)，术语“VR1”与“辣椒素受体”在本文中可交换使用，系指此型之大鼠与/或人类受体，及哺乳动物之同系物(homologue)。VR1于疼痛感受中之角色已采用缺乏此受体之小白鼠确认，此种小白鼠不会被类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎之反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子信道，当受到高温、低pH与辣椒素受体激动剂时，其开放阀值即下降。打开此辣椒素受体信道后，通常即自表达该受体之神经元与其它附近神经元中释出发炎性肽，提高疼痛反应。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受体即经由cAMP依赖型蛋白质激酶之磷酸化反应，进行迅速去敏化反应。 由于VR1激动剂类香草醇化合物有能力在周边组织中将伤害感受器去敏化，因此其已用为局部麻醉剂。然而，施用激动剂本身可能造成灼热疼痛，因而限制其医疗用途。近来已有报告指出，VR1拮抗剂(包括某些非类香草醇化合物)亦适用于治疗疼痛(参见例如PCT国际申请专利案案号WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO04/055003、WO 04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO05/007648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980、WO05/009982、WO 05/049601、WO 05/049613、WO 06/122200与WO06/120481)。 因此，需要会与VR1交互作用，但不会诱发VR1激动剂类香草醇化合物之初期疼痛感受的化合物来治疗慢性与急性疼痛(包括神经性疼痛)及其它特别对辣椒素受体调节作用有反应之病症。本专利技术可符合此需求，并提供进一步相关优点。
技术实现思路
本专利技术提出一种式I之经卤烷基取代之嘧啶酮衍生物 式I 及此等化合物之药学上可接受的盐类、溶剂合物(例如水合物)与酯类。 式I中 代表环中包含1、2或3个杂原子的稠合5或6元杂芳基，该杂原子系分别独立选自O、N与S，其余环原子为碳，其中，该稠合的杂芳基为视需要经取代；较佳为该稠合的杂芳基经0至3个或经0至2个独立选自下列的取代基取代氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷酰基氨基与单或二(C1-C6烷基)氨基； Ar为苯基或5或6元杂芳基，其分别为视需要经取代，且其较佳为分别经0至4个或0至3个独立选自下列的取代基取代卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基与单或二(C1-C6烷基)氨基； X为C1-C2亚烷基，其中，各碳原子为视需要经取代且较佳为经0、1或2个独立选自下列的取代基取代甲基、乙基及可共同形成C3-C5环烷基之取代基，以使其中至少一个碳原子经取代；及 Y为二氟甲基或三氟甲基。 本专利技术进一步提出式Ia之经卤烷基取代之嘧啶酮衍生物 式Ia 及此等化合物之药学上可接受的盐类、溶剂合物(例如水合物)与酯类。式Ia中 X与Y如式I的说明； W为N或CH，其视需要经R1所代表的取代基取代；及 R1代表0至3个取代基；较佳为各此等取代基独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基与单或二(C1-C6烷基)氨基。 某些态样中，式I与式Ia的化合物为VR1调节剂，其于辣椒素受体结合性分析法中之Ki不超过1微摩尔、500毫微摩尔、100毫微摩尔、50毫微摩尔、10毫微摩尔或1毫微摩尔及/或其在测定辣椒素受体激动剂或拮抗剂活性的活体外分析法中之EC50或IC50值不超过1微摩尔、500毫微摩尔、100毫微摩尔、50毫微摩尔、10毫微摩尔或1毫微摩尔。某些具体实施例中，此等VR1调节剂为VR1拮抗剂，且在辣椒素受体活化作用的活体外分析法(例如本文实例6提供之分析法)中，于等于IC50之浓度、10倍IC50之浓度或100倍IC50之浓度下没有可检测之激动剂活性。 某些态样中，本文所提供的化合物系标记可检测之标记物(例如放射性标记物或萤光素共轭标记物)。 本专利技术进一步在其它态样中提供药物组合物，其包含至少一种经卤烷基取代之嘧啶酮衍本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下式的化合物： ＊＊＊ 或其药学上可接受的盐或水合物，其中： ＊代表包含１、２或３个独立选自Ｏ、Ｎ与Ｓ中的杂原子的稠合５或６元杂芳基，其余环原子为碳，其中，该稠合的杂芳基经０至３个独立选自下列的取代基取代：氨基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羟基烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基醚、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基氨基与单或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基； Ａｒ为苯基或５或６元杂芳基，其分别经０至４个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氨基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基与单或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基； Ｘ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］亚烷基，其中，各碳原子经０、１或２个独立选自下列的取代基取代：甲基、乙基与可共同形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烷基的取代基；以使其中至少一个碳原子被取代；及Ｙ为二氟甲基或三氟甲基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CA布卢姆，X郑，I马丁内斯，BL谢纳尔，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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