生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法技术

本发明专利技术涉及生物可降解高分子领域，旨在提供一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法。是将2‑脲基‑4‑[1H]‑嘧啶酮(UPy)端基修饰的聚乳酸溶解于良溶剂中，在搅拌条件下逐滴加入不良溶剂；持续搅拌后，离心洗涤、收集固体沉淀；真空干燥后，得到生物可降解超分子聚乳酸微球。本发明专利技术制备方法简单易行，可实施性高。利用液液相分离和聚合物结晶相结合的方法来调控聚合物微球的形貌，同时调控其结构与性能，扩大应用范围。所制备的材料的原料均来自生物质可再生资源，使用后可完全降解，绿色环保，同时具有良好的生物相容性。采用药物和聚合物共沉淀的方法制备载药颗粒，可以有效的避免乳化剂使用，从而使得聚合物纳米颗粒或微球具有更为广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法
本专利技术涉及生物可降解高分子领域，特别涉及一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法。
技术介绍
纳米颗粒或微球作为一种药物载体材料，在药物的控制释放领域得到了广泛的研究和应用。微球载体能够克服现有药物制剂的一些弊端，利用自身的微小粒径和药物的高度分散，改善难溶性药物的水溶性和溶出速率，提高药物的生物利用率。制备聚合物微纳米颗粒或微球的传统方法有喷雾干燥、乳液溶剂挥发和凝聚的方法，这些方法存在明显的不足之处，例如有毒溶剂或助剂的使用难以从微球中完全去除，影响微球的生物相容性，难以调控微球的尺寸和尺寸分布等。为了克服传统方法的不足，文献上已报导采用沉淀和溶剂挥发的方法来制备生物可降解的聚合物微纳米微球。据文献(ChenX等，Biomacromolecules2005,6,2843-2850)报导，将立构多嵌段的聚乳酸(PLA)溶解在良溶剂中，然后再在非溶剂中置换，制备了花型和圆盘形的聚合物颗粒，颗粒的粒径分布较均匀，在几十纳米到几微米之间。论文(ZhouZ等，Macromol.Mater.Eng.2016,301,274-278)通过改变溶剂的类型、聚合物溶液的浓度和干燥方法，制备了花瓣形的PLA纳米片，该方法可很好调控材料的孔隙率和机械性能。PLA可基于生物质资源制备，具有许多优异的性能，比如生物可降解性、生物相容性和环境友好性。由于PLA的单体具有旋光异构性，故PLA有两种对映异构体，即聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)，其中PLLA更为常见。PLLA的熔点为170℃，结晶速率较慢。当PLLA和PDLA共混时，可形成立构复合结晶，熔点高达230℃，比单独的PLLA或PDLA的同质结晶高约50℃。此外，对PLA末端官能化能调控聚合物的结晶，从而改善聚合物的热性能和形貌。论文(BielaT等，Macromolecules2015,48,2994-3004)在PLA的末端用2-脲基-4[1H]-嘧啶酮(UPy)或尿嘧啶修饰，将PLLA和PDLA等比例共混，用N-甲基吡咯烷酮溶解，甲醇沉淀，制备了球形颗粒。当利用UPy双端修饰时，用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，得到纤维状的形貌结构。因此，将PLA的立构复合结晶和端基修饰结合，可以得到不同结构和性能的微纳米材料。但是，大多数传统沉淀和溶剂挥发的方法只能得到球形颗粒。在制备载药微球时，传统制备方法需要加入乳化剂。论文(Teng等，J.Appl.Polym.Sci.2015,132,42213-42219)在制备装载利福平药物的星型聚乳酸微球时，加入了2.5％的聚乙烯醇作为乳化剂，最终通过沉淀和洗涤的方法移除聚乙烯醇乳化剂。论文(Zhang等，Polym.Bull.2012,68,27-36)在制备牛血清蛋白装载的星型聚(乙交酯-co-丙交酯)无规共聚物微球时，也用聚乙烯醇作为乳化剂。但是乳化剂的使用使得难以从微球中完全去除，从而限制了生物可降解颗粒的广泛应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术的解决方案是：提供一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法，是将2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮(UPy)端基修饰的聚乳酸溶解于良溶剂中，在搅拌条件下逐滴加入不良溶剂；持续搅拌24小时后，离心洗涤、收集固体沉淀；真空干燥后，得到生物可降解超分子聚乳酸微球；所述良溶剂是二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中的任意一种；不良溶剂是乙醇或甲醇。本专利技术中，将2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮(UPy)端基修饰的聚乳酸溶解于良溶剂中时，使聚乳酸溶液的浓度为1mg/mL。本专利技术中，所述不良溶剂在溶剂总用量中所占的体积分数为20％～90％。本专利技术中，所述干燥是指在60℃下干燥6h。本专利技术中，所述2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮(UPy)端基修饰的聚乳酸的分子形式呈线性或三臂星形，其具体结构式为：线性聚乳酸：三臂星形聚乳酸：上述式中，其中，n为40～890。本专利技术中，所述聚乳酸的分子量在3～64kDa之间，是聚左旋乳酸、聚右旋乳酸或者两者的混合物。专利技术原理描述：在溶剂置换中，结晶可以诱导不同微纳米组装结构的形成，微纳米组装体的结构与成核形式、结晶速率、结晶结构有关。PLA有两种结晶形式，两种结晶的比例可通过混合比例调控，所以可利用两种结晶形式不同的成核速率、结晶增长速率、链堆积形式制备不同形貌的生物可降解颗粒。另外，当链段中引入可形成非共价键的超分子基团时，可增加链间相互作用力和链缠结程度，从而改变溶液结晶中自组装颗粒的大小和形貌。本专利技术通过沉淀和溶剂挥发的方法制备PLA微球，在溶剂置换的过程中，通过液液相分离和聚合物结晶相结合的方式，可以得到不同形貌的聚乳酸微球，而且，通过控制不同立体异构聚乳酸的共混，可以实现不同形貌的微球之间的转变，显著区别于传统沉淀和溶剂挥发制备方法所能得到的球形颗粒。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术所述的PLA微球采用沉淀和溶剂挥发的方法制备，简单易行，可实施性高。(2)本专利技术利用液液相分离和聚合物结晶相结合的方法来调控聚合物微球的形貌，同时调控其结构与性能，扩大应用范围。(3)本专利技术采用UPy的四重氢键来构筑超分子聚合物，四重氢键作用力强，调控不同链拓扑结构PLA的链缠结程度，从而得到不同形貌的PLA微球。(3)本专利技术所制备的材料的原料均来自生物质可再生资源，使用后可完全降解，绿色环保，同时具有良好的生物相容性。(4)本专利技术采用药物和聚合物共沉淀的方法制备载药颗粒，可以有效的避免乳化剂使用，从而使得聚合物纳米颗粒或微球具有更为广泛的应用前景。附图说明图1为实施例2制备的PLA颗粒的形貌特征。图2为实施例3制备的PLA颗粒的形貌特征。图3为实施例8制备的PLA颗粒的形貌特征。图4为实施例9制备的PLA颗粒的形貌特征。图5为对比例1制备的PLA颗粒的形貌特征。图6为对比例2制备的PLA颗粒的形貌特征。图7为实施例2、3和对比例1超分子PLA颗粒在磷酸缓冲液中的载药释放曲线。具体实施方式下面结合附图与具体实施方式对本专利技术作进一步详细描述。下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。本专利技术制备所使用试剂与药品如下：L-丙交酯和D-丙交酯购自普拉克公司；L-丙交酯和D-丙交酯在乙酸乙酯中重结晶纯化，备用；1,6-己二醇、三羟甲基丙烷和辛酸亚锡购自Sigma-Aldrich公司；1,6-二异氰酸酯购自万华化学公司；2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶和氮甲基吡咯烷酮购自J&K公司。本专利技术所述异氰酸根末端官能化的2-脲基-4[1H]嘧啶酮(UPy-NCO)的结构式为：参照文献(MeijerEW等，Science1997,278,1601-1604)方法制备，具体步骤如下：将2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶(10.0g)加入至500ml三口烧瓶中，65℃下抽真空0.5h，充氩气保护，加入95.0g六亚甲基二异氰酸酯和3.2g氮甲基吡咯烷酮为催化剂，其中HDI摩尔数为2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶摩尔数的7倍，催化剂含量为总反应物质量的3％。100℃下反应16h后，将产物溶于三氯甲烷中，滴入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，是将2‑脲基‑4‑[1H]‑嘧啶酮端基修饰的聚乳酸溶解于良溶剂中后，在搅拌条件下逐滴加入不良溶剂；持续搅拌24小时后，离心洗涤、收集固体沉淀；真空干燥后，得到生物可降解超分子聚乳酸微球；所述良溶剂是二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中的任意一种；不良溶剂是乙醇或甲醇。

【技术特征摘要】
1.一种生物可降解超分子聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，是将2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮端基修饰的聚乳酸溶解于良溶剂中后，在搅拌条件下逐滴加入不良溶剂；持续搅拌24小时后，离心洗涤、收集固体沉淀；真空干燥后，得到生物可降解超分子聚乳酸微球；所述良溶剂是二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中的任意一种；不良溶剂是乙醇或甲醇。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮端基修饰的聚乳酸溶解于良溶剂中时，使聚乳酸溶液的浓度为1mg/mL。3.根据权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘鹏举，常晓华，包建娜，单国荣，包永忠，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33