2-酰氨基噻唑衍生物或其盐制造技术

提供可用作储尿障碍、排尿障碍及下泌尿道系疾病等的治疗用医药组合物的有效成分的化合物。本发明专利技术人发现：吡嗪羰基氨基在2位取代的噻唑衍生物为优异的毒蕈碱M

2-acyl aminothiazole derivatives or salts thereof

【技术实现步骤摘要】
2-酰氨基噻唑衍生物或其盐本申请是申请号为201580030154.8、申请日为2015年6月5日、专利技术名称为“2-酰氨基噻唑衍生物或其盐”的申请的分案申请。
本专利技术涉及一种医药组合物，特别是可用作与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩相关的膀胱/泌尿系疾病的治疗用医药组合物的有效成分的2-酰氨基噻唑衍生物或其盐。
技术介绍
下泌尿道的重要作用为储尿和排尿，这些是通过膀胱和尿道的协同作用而进行调节的。换言之，在储尿时膀胱平滑肌松弛，通过尿道括约肌收缩而使尿道阻力维持在高状态，从而保持排尿节制。另一方面，在排尿时膀胱平滑肌收缩，并且同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。下泌尿道的障碍有在储尿时不能保持尿的膀胱过动症等的储尿障碍、以及由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降从而在排尿时不能充分地将尿排出的排尿障碍。有时这两种障碍也重叠出现。排尿障碍是由排尿时的膀胱收缩力的下降或尿道阻力的增加而诱发的，会引起排尿困难、排尿时的使劲、尿线的减弱、排尿时间的延长、残余尿液的增加、排尿效率的低下等。排尿时的膀胱收缩力的下降被称为低活动膀胱或无收缩膀胱。作为这种排尿时膀胱收缩力下降的原因，已知有年龄增加、糖尿病、前列腺增生、帕金森氏病或多发性硬化症等神经疾病、脊髓损伤、盆腔手术所引起的神经障碍等(ReviewsinUrology,15:pp.11-22(2013))。作为诱发排尿时膀胱收缩的机理，毒蕈碱受体刺激的参与是已知的。换言之，在排尿时，支配膀胱的副交感神经即骨盆神经兴奋，从神经末梢释放出乙酰胆碱。释放的乙酰胆碱与存在于膀胱平滑肌的毒蕈碱受体结合，从而诱发膀胱平滑肌的收缩(JournalofPharmacologicalSciences,112:pp.121-127(2010))。虽然目前毒蕈碱受体分为M1、M2、M3、M4、M5的5种亚型，但已知在膀胱平滑肌中参与收缩的亚型主要为M3(PharmacologicalReviews,50:pp.279-290(1998)、TheJournalofNeuroscience,22:pp.10627-10632(2002))。作为针对排尿时膀胱收缩力下降的治疗药物，已知有作为非选择性的毒蕈碱受体刺激药物的氯贝胆碱、或者作为胆碱酯酶抑制剂的溴化双吡己胺。然而，在这些药物中，已知有腹泻、腹痛、出汗等胆碱能性副作用。另外，作为严重的副作用，有时会表现胆碱能危象，使用上必须要注意(ウブレチド(注册商标)片剂5mg药品说明书，鳥居薬品株式会社，ベサコリン(注册商标)散剂5％药品说明书，エーザイ株式会社)。另一方面，作为引起尿道阻力增加的原因，与前列腺增生关联的排尿障碍广为人知，其特征为：由于前列腺组织的结节性肥大而使尿道部分地闭塞。目前，肾上腺素α1受体拮抗剂作为与前列腺增生关联的排尿障碍的治疗药物而使用(Pharmacology,65:pp.119-128(2002))。另一方面，相比于针对与前列腺增生关联的排尿障碍的有效性，肾上腺素α1受体拮抗剂针对不由前列腺增生引起的排尿障碍的有效性是不清楚的(JournalofPharmacologicalSciences,112:pp.121-127(2010))。而且，在由于膀胱收缩力下降或尿道阻力的增加而引起的排尿障碍中，有时会观察到排尿后的残余尿液。增加的残余尿液有时会引起有效膀胱容量的降低，并引起尿频等的膀胱过动症的症状、或者肾积水之类的严重的症状。针对排尿时膀胱收缩力下降或尿道阻力的增加所引起的这些膀胱/泌尿系疾病及其症状，期望更有效的治疗药物(ReviewsinUrology,15:pp.11-22(2013))。专利文献1记载了：含有实施例315中公开的下式(A1)的化合物的由下述通式(A)表示的化合物具有人c-myeloproliferativeleukemiavirustypeP(c-Mpl)介导的Ba/F3细胞增殖作用，并且具有血小板增多活性。[化学式1](式中，R3表示可被取代的芳香族杂环等。其它符号参照该公报。)专利文献2记载了：由下述通式(B)表示的化合物具有AMPK通路的激活作用。[化学式2](式中，环B表示亚杂芳基等，J表示-NR13C(O)-等，D1、D2及D3表示N、CH等，E表示-NR1R2等，另外，R1及R2与相邻的氮原子成为一体而形成可被取代的杂环烷基。其它符号参照该公报。)非专利文献1记载了：由下述式(C1)表示的化合物为毒蕈碱M3受体的变构增强剂。[化学式3]非专利文献2记载了：由下述式表示的WIN62,577为大鼠NK1受体拮抗剂，并且同时为毒蕈碱受体的变构增强剂。[化学式4]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2005/007651号专利文献2：国际公开第2012/016217号非专利文献非专利文献1：MolecularPharmacology,55:pp778-786(1999)非专利文献2：MolecularPharmacology,62:pp1492-1505(2002)
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术提供一种医药组合物，特别是作为毒蕈碱M3受体正变构调节剂发挥作用，被期待作为用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩相关的膀胱/泌尿系疾病的医药组合物的有效成分的新型化合物。解决课题的手段本专利技术人发现：吡嗪羰基氨基在2位取代的噻唑衍生物为优异的毒蕈碱M3受体正变构调节剂，并且期待其作为与毒蕈碱M3受体介导的膀胱收缩有关的膀胱/泌尿系疾病的预防或治疗剂，从而完成本专利技术。换言之，本专利技术涉及式(I)的化合物或其盐，以及含有式(I)的化合物或其盐、以及赋形剂的药物组合物。[化学式5](式中，R1为-N(-R11)(-R12)、或可被取代的环状氨基，R11为C1-6烷基，R12为可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的C3-8环烷基，R2为可被取代的芳基、可被取代的单环式芳香族杂环、或者可被取代的双环式芳香族杂环，以及R3相同或不同，为C1-6烷基，W为C1-6亚烷基，N为0至4的整数。)需要说明的是，除非另有说明，否则本说明书中某化学式中的符号也在其它化学式中使用时，相同的符号表示相同的含义。另外，前述专利文献1没有公开式(A)的化合物中R3为吡嗪基的具体化合物，并且也没有公开或暗示其针对毒蕈碱受体的作用或针对膀胱/泌尿系疾病的作用。此外，前述专利文献2没有公开式(B)的化合物中环B为噻唑的具体化合物，并且也没有公开或暗示其针对毒蕈碱受体的作用或针对膀胱/泌尿系疾病的作用。另外，本专利技术涉及含有式(I)的化合物或其盐、以及药学上可接受的赋形剂的医药组合物。另外，本专利技术涉及含有式(I)的化合物或其盐的、用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体介导的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸二马来酸盐。/n

【技术特征摘要】
20140606 JP 2014-1180461.3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸二马来酸盐。


2.权利要求1所述的化合物的晶体。


3.根据权利要求2所述的晶体，其在粉末X射线衍射测定中在2θ(°)为5.7、6.6、10.5、12.0、13.3、15....

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥泰辅，小池贵德，根来贤二，田中宏明，前田纯，横山和宏，高松肇，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP