一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用，该分子具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：

A curcumin bifunctional molecule and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用
本专利技术涉及神经退行性疾病药物
，更具体地，涉及一种姜黄素双功能分子及其制备方法和应用。
技术介绍
姜黄素(curcumin)是一种从姜科姜黄属植物姜黄的根茎提取物中分离得到的天然产物。前期研究已充分证明，其具有广泛的生物活性，它们涉及抗炎、抗氧化、抗肿瘤等个多方面。在神经退行性疾病的防治中，姜黄素也表现出了引人注目的活性，并在体外实验中被证实对帕金森症(PD)具有显著疗效。中国专利CN201180024504.1公开了一种用于治疗神经退行性和应激性障碍的静脉姜黄素及其衍生物，通过静脉给予姜黄素、姜黄素衍生物或其结合，治疗后期进行性核上性麻痹、阿尔兹海默病、帕金森病、tau蛋白病或者创伤后应激障碍和其他神经性和神经退行性病症。然而，由于姜黄素特殊的分子结构(β-二酮及多酚结构)，较难在细胞生理水平与预期靶点相结合，这些缺陷极大地限制了姜黄素作为神经保护药物的应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有姜黄素较难在细胞生理水平与预期靶点相结合的缺陷和不足，提供一种姜黄素双功能分子，该分子能通过激活细胞内的泛素-蛋白酶体系统，直接实现对靶蛋白的降解，具有良好的神经保护作用。本专利技术的另一目的是提供一种姜黄素双功能分子的制备方法。本专利技术的又一目的是提供一种姜黄素双功能分子的应用。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种姜黄素双功能分子，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：>其中X为其中R1为F、Br、Cl或CF3中的一种，R2为F、Br、Cl或CF3中的一种。诸多动物与临床实验均证明，经口服或注射给药，姜黄素很难在细胞水平与预期靶点相结合，通常需极高剂量才能显示出其预期活性。不同于传统小分子药物，本专利技术所述的姜黄素双功能分子具有两个结构片段，一端是姜黄素衍生物，与靶蛋白具有结合能力，另一端是E3连接酶配体，能激活泛素-蛋白酶体系统中的E3连接酶；这两个结构片段通过含杂原子的长链相连接。在结合靶蛋白后，姜黄素双功能分子中的E3连接酶配体片段将招募E3连接酶，E3连接酶则实现对靶蛋白的泛素化标记，使靶蛋白被蛋白酶识别，从而使靶蛋白被降解。这种通过激活细胞内的泛素-蛋白酶体系统，直接实现对靶蛋白降解的模式，打破了传统小分子药物直接占据靶蛋白活性位点或结合口袋的作用机制，克服了现有姜黄素较难在细胞生理水平与预期靶点相结合的缺陷；另一方面，本专利技术所述的姜黄素双功能分子还具有类催化性质，在引发靶蛋白降解后即可从嵌合体中脱离，从而返回下一轮催化循环，因而可在较低浓度水平下发挥蛋白降解活性，这也极大地解决了姜黄素起效浓度较高的问题。总结而言，与姜黄素相比，本专利技术所述的姜黄素双功能分子可在较低浓度下，通过直接降解靶蛋白，更为有效地实现神经保护作用。优选地，所述R1为邻位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Br、对位取代的Br、对位取代的Cl或对位取代的CF3中的一种；所述R2为邻位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Br、对位取代的Br、对位取代的Cl或对位取代的CF3中的一种。优选地，所述R1与R2相同。优选地，所述姜黄素双功能分子具有式(Ⅰ)所示分子结构：其中X为其中R1为邻位取代的F或对位取代的Cl，R2为邻位取代的F或对位取代的Cl。3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮为姜黄素衍生物，结构式为其中R1为邻位取代的F或对位取代的Cl，R2为邻位取代的F或对位取代的Cl。VHL配体的结构式为CRBN配体的结构式为本专利技术保护上述姜黄素双功能分子的制备方法，式(Ⅰ)分子的制备方法包括如下步骤：将姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮与戊二酸酐通过缩合反应制得中间体a；将中间体a和VHL配体通过缩合反应制得姜黄素双功能分子；中间体a的结构式为优选地，姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮与戊二酸酐的摩尔比为1：3。优选地，中间体a和VHL配体的摩尔比为1：2。式(Ⅰ)分子的制备方法的具体操作为：姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和戊二酸酐溶于溶剂中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，在碱性环境下制得中间体a，将中间体a和VHL配体为原料溶于溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以1-羟基-苯并-三氮唑为消旋抑制剂，在碱性环境下制得姜黄素双功能分子。进一步地，式(Ⅰ)分子的制备方法的具体操作为：姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和戊二酸酐溶于四氢呋喃中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，在三乙胺提供的碱性环境下，60℃反应2h得到中间体a；再以中间体a和VHL配体为原料，溶于二氯甲烷，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以1-羟基-苯并-三氮唑为消旋抑制剂，在N,N-二异丙基乙胺提供的碱环境下，25℃反应14h制得姜黄素双功能分子。其反应方程式为：优选地，泊马度胺与戊二酸酐的摩尔比为1：1。优选地，中间体b与姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮的摩尔比为1：2。式(Ⅱ)分子的制备方法包括如下步骤：将泊马度胺与戊二酸酐通过缩合反应制得中间体b；将中间体b与姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮通过缩合反应制得姜黄素双功能分子；中间体b的结构式为式(Ⅱ)分子的制备方法的具体操作为：泊马度胺和戊二酸酐溶于溶剂，乙酸钾为催化剂，60℃反应2h制得中间体b，将姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和中间体b溶于溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂反应制得姜黄素双功能分子。进一步地，式(Ⅱ)分子的制备方法的具体操作为：泊马度胺和戊二酸酐为原料，乙酸为溶剂，乙酸钾为催化剂，60℃回流反应2h制得中间体b；姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮和中间体b为原料，二甲基甲酰胺为溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为羧基活化剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，40℃反应12h制得姜黄素双功能分子。其反应方程式为：本专利技术还保护上述姜黄素双功能分子在制备神经保护药物中的应用，这类新姜黄素双功能分子具有良好的神经保护作用，如对帕金森病的保护作用，是一类潜在的神经保护候选药物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术公开了一种姜黄素双功能分子，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构，该分子具有两个结构片段，一端是姜黄素衍生物，与靶蛋白具有结合能力，另一端是E3连接酶配体，能激活泛素-蛋白酶体系统中的E3连接酶；这两个结构片段通过含杂原子的长链相连接。本专利技术制得的姜黄素双功能分子，该分子的特性一方面解决了姜黄素小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种姜黄素双功能分子，其特征在于，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种姜黄素双功能分子，其特征在于，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示分子结构：


其中X为其中R1为F、Br、Cl或CF3中的一种，R2为F、Br、Cl或CF3中的一种。


2.根据权利要求1所述的姜黄素双功能分子，其特征在于，所述R1为邻位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Br、对位取代的Br、对位取代的Cl或对位取代的CF3中的一种；所述R2为邻位取代的F、对位取代的F、邻位取代的Br、对位取代的Br、对位取代的Cl或对位取代的CF3中的一种。


3.根据权利要求2所述的姜黄素双功能分子，其特征在于，所述R1与R2相同。


4.根据权利要求1～3任一项所述姜黄素双功能分子，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示分子结构：

其中X为其中R1为邻位取代的F或对位取代的Cl，R2为邻位取代的F或对位取代的Cl。


5.权利要求1～4任一项所述姜黄素双功能分子的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)分子的制备方法包括如下步骤：
将姜黄素或3,5-二((E)-2或4-卤苄叉)哌啶-4-酮与戊二酸酐通过缩合反应制得中间体a；将中间体a和VHL配体通过缩合反应制得姜黄素双功能分子；中间体a的结构式为


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞冀燕，佟奕辰，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44