【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为GLS1抑制剂的化合物相关申请的引用本申请主张于2017年06月13日提交的中国专利申请CN201710444039.6的优先权,其内容在此并入本申请。
本专利技术涉及新的一类作为GLS1抑制剂的化合物,具体涉及式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。技术背景谷氨酰胺是人体最丰富的氨基酸,是一种非必需氨基酸,部分由谷氨酸与衍生自嘌呤代谢的氨的酰胺化从循环中摄取,部分由葡萄糖衍生的α-酮戊二酸的转氨作用和随后的酰胺化产生。谷氨酰胺水解酶1(glutaminase1,GLS1)能促进谷氨酰胺分解成谷氨酸和铵离子,谷氨酸随后通过谷氨酸脱氢酶转化为α-KG(α-酮戊二酸),然后α-KG进入TCA(三羧酸循环)循环以提供能量和大分子材料来源。更重要的是,谷氨酰胺代谢产生碳源支持OAA(草酰乙酸)、乙酰辅酶A和柠檬酸的合成和脂肪生成;同时,提供氮源支持于嘌呤、嘧啶和DNA和NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和GSH(谷胱甘肽)的合成以维持氧化还原稳态。作为合成许多氨基酸、蛋白质、核苷酸和其他生物重要分子的前体。谷氨酰胺在细胞生长和增殖中起关键作用。众所周知,癌细胞以耗散的方式利用葡萄糖通过有氧糖酵解产生ATP(腺苷-三磷酸),同时,为了满足快速增殖,癌细胞必须使用另一种能量源谷氨酰胺的氧化磷酸化产生ATP。由于在增殖细胞特别是癌细胞中来自TCA循环的柠檬酸盐的持续损失,需要大量补充TCA中间体,增加谷氨酰胺消耗用于合成代谢需求,与正常组织相比,在大多数癌细胞中谷氨酰胺需求增加和消耗加快,GLS1活性也 ...
【技术保护点】
式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170613 CN 2017104440396式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,
其中,
R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;
R
2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2,或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;
R
3选自H;
或者R
1和R
3连接在一起形成一个C
3-6环烷基;
环B选自:苯基、5-6元杂芳基;
n选自:0、1、2或3;
R选自:H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2,或选自任选被1、2或3个R’取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;R’选自:F、Cl、Br、I、OH、NH
2;
当R
1选自H,或者R
1和R
3连接在一起形成一个C
3-6环烷基时,带“*”碳原子不为手性碳原子;
当R
1不选自H,带“*”碳原子为手性碳原子,以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在;所述C
1-6杂烷基、5-6元杂芳基之“杂”选自N、-O-、-S-、-NH-;
上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,其中,R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2,或选自任选被1、2或3个R’取代的:C
1-3烷基、C
1-3烷氧基。
根据权利要求2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,其中,R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2,或选自任选被1、2或3个R’取代的:Me、Et、
根据权利要求3所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,其中,R选自:H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、CF
3、Et、
根据权利要求1~4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,其中,R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、C
1-3烷氧基。
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【专利技术属性】
技术研发人员:廖勇刚,刘超男,韦昌青,吴颢,陈曙辉,
申请(专利权)人:南京明德新药研发有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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