【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双链连接的细胞毒性药物偶联物
本专利技术涉及细胞毒性分子与细胞结合分子以双链连接方式的偶联。它涉及细胞毒性药物/分子与细胞结合分子以双链接偶联的方法，特别是当该药物具有氨基，羟基，二氨基，氨基-羟基，二羟基，羧基，肼，醛和巯基等双官能团时所用的方法。本专利技术还涉及以特定方式制备含双链连接体的细胞结合分子-药物(细胞毒性分子)偶联物的方法。技术背景抗体-药物偶联物(ADC)已成为最有希望的癌症靶向治疗方法之一，Brentuximabvedotin(Adcetris)对复发/难治性霍奇金淋巴瘤(Okeley，N.等，HematolOncol.Clin.North.Am，2014，28，13-25；Gopal，A.等，Blood2015，125，1236-43)和Ado-trastuzumabemtansine治疗复发的HER2+乳腺癌(Peddi，P.和Hurvitz，S.Ther.Adv.Med.Oncol.2014，6(5)，202–9；Lambert，J.和Chari，R.J.Med.Chem.2014，57，6949-64)的临床成功证明了这一点。ADC的三个重要组成部分，单克隆抗体，细胞毒性分子和选择性连接体，以及连接位点都是ADC成功的重要因素。对ADC组件的研究已有约三十年的历史。然而，可选的连接体技术仍然有限，因为偶联的药物必须含有某些反应性官能团，体循环稳定，并且在与抗原结合、被细胞内吞时后容易被释放，更重要的是，连接体-药物组分一旦在循环过程中脱靶，不能损害正常组织(Ponte，J.等，Bioc...
【技术保护点】
1.结构式为(I)的双链连接的偶联物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构式为(I)的双链连接的偶联物：
其中代表单键；任选为单键，双键或者可缺省；n和m1分别为1到20的整数；
方框中与Z1和Z2连接的细胞结合剂/分子可以是目前已知的，或者即将变为已知的任何种类的分子，与具有治疗意义或生物学修饰的细胞群的片段，结合，复合或反应。优选地，细胞结合剂/分子是免疫治疗蛋白，抗体，单链抗体；与靶细胞结合的抗体片段；单克隆抗体；单链单克隆抗体；或结合靶细胞的单克隆抗体片段；嵌合抗体；与靶细胞结合的嵌合抗体片段；域抗体；与靶细胞结合的域抗体片段；模拟抗体的adnectins；DARPins；淋巴因子；激素；维生素；增长因素；集落刺激因子；或营养转运分子(转铁蛋白)；含超过四个氨基酸的结合肽，或蛋白质，或抗体，或附着在白蛋白，聚合物，树枝状大分子，脂质体，纳米颗粒，囊泡或(病毒)衣壳上的小的细胞结合分子或配体；
方框中的细胞毒性分子/药剂是治疗药物/分子/试剂，或免疫治疗蛋白质/分子，或用于增强细胞结合或稳定细胞结合剂的功能分子，或细胞表面受体结合配体，或抑制细胞增殖分子；或用于监测，检测或研究细胞结合作用的分子。它也可以是免疫治疗化合物、化学治疗化合物的类似物或前药，或药学上可接受的盐，水合物或水合盐，或晶体，或光学异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体，抗体(probody)或抗体(probody)片段，或siRNA、DNA分子，或细胞表面结合配体；治疗药物的类似物或其前药，包括tubulysin，加利车霉素，奥瑞他汀，美登素类，CC-1065类似物，吗啉代多柔比星，紫杉烷，隐藻菌素，鹅膏毒肽(鹅膏毒环肽)，埃坡霉素，布林，格尔德霉素，多卡霉素，道诺霉素，甲氨蝶呤，长春地辛，长春新碱和苯并二氮卓二聚体(例如吡咯并苯二氮卓(PBD)，托美霉素，吲哚并苯并二氮卓，咪唑并苯并噻二氮卓，或恶唑烷并苯并二氮卓的二聚体)；
X和Y，独立地为相同或不同的官能团，通过二硫化物，硫醚，硫酯，肽，腙，醚，酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，胺(二级，三级或四级)，亚胺，环杂烷基，杂芳基，烷氧基或酰胺键连接细胞毒性药物；X和Y独立地选自NH，NHNH，N(R1)，N(R1)N(R2)，O，S，S-S，O-NH，O-N(R1)，CH2-NH，CH2-N(R1)，CH＝NH，CH＝N(R1)，S(O)，S(O2)，P(O)(OH)，S(O)NH，S(O2)NH，P(O)(OH)NH，NHS(O)NH，NHS(O2)NH，NHP(O)(OH)NH，N(R1)S(O)N(R2)，N(R1)S(O2)N(R2)，N(R1)P(O)(OH)N(R2)，OS(O)NH，OS(O2)NH，OP(O)(OH)NH，C(O)，C(NH)，C(NR1)，C(O)NH，C(NH)NH，C(NR1)NH，OC(O)NH，OC(NH)NH；OC(NR1)NH，NHC(O)NH；NHC(NH)NH；NHC(NR1)NH，C(O)NH，C(NH)NH，C(NR1)NH，OC(O)N(R1)，OC(NH)N(R1)，OC(NR1)N(R1)，NHC(O)N(R1)，NHC(NH)N(R1)，NHC(NR1)N(R1)，N(R1)C(O)N(R1)，N(R1)C(NH)N(R1)，N(R1)C(NR1)N(R1)；或C1-C6烷基；C2-C8烯基，杂烷基，烷基环烷基或杂环烷基；C3-C8芳基，芳烷基，杂环，碳环，环烷基，杂烷基环烷基，烷基羰基或杂芳基；
Z1和Z2独立地为相同或不同的官能团，通过二硫化物，醚，酯，硫醚，硫酯，肽，腙，氨基甲酸酯，碳酸酯，胺(二级，三级或四级)，亚胺，环杂烷基，杂芳族，烷基肟或酰胺键连接细胞结合分子；Z1和Z2独立地具有以下结构C(O)CH，C(O)C，C(O)CH2，ArCH2，C(O)，NH，NHNH，N(R1)，N(R1)N(R2)，O，S，S-S，O-NH，O-N(R1)，CH2-NH.CH2-N(R1)，CH＝NH.CH＝N(R1)，S(O)，S(O2)，P(O)(OH)，S(O)NH，S(O2)NH，P(O)(OH)NH，NHS(O)NH，NHS(O2)NH，NHP(O)(OH)NH，N(R1)S(O)N(R2)，N(R1)S(O2)N(R2)，N(R1)P(O)(OH)N(R2)，OS(O)NH，OS(O2)NH，OP(O)(OH)NH，C(O)，C(NH)，C(NR1)，C(O)NH，C(NH)NH，C(NR1)NH，OC(O)NH，OC(NH)NH，OC(NR1)NH，NHC(O)NH，NHC(NH)NH，NHC(NR1)NH，C(O)NH，C(NH)NH，C(NR1)NH，OC(O)N(R1)，OC(NH)N(R1)，OC(NR1)N(R1)，NHC(O)N(R1)，NHC(NH)N(R1)，NHC(NR1)N(R1)，N(R1)C(O)N(R1)，N(R1)C(NH)N(R1)，N(R1)C(NR1)N(R1)；或C1-C8烷基；C2-C8杂烷基，烷基环烷基或杂环烷基；C3-C8芳基，芳烷基，杂环，碳环，环烷基，杂烷基环烷基，烷基羰基或杂芳基；
L1和L2相同或不同，独立选自O，NH，S，NHNH，N(R3)，N(R3)N(R3’)；C1-C8烷基、酰胺、胺、亚胺、肼、腙；C2-C8杂烷基、烷基环烷基、醚、酯、腙、脲、氨基脲、卡巴肼、烷氧基胺、氨基甲酸酯、氨基酸、肽、酰氧基胺、羟肟酸或杂环烷基；C3-C8芳基、芳烷基，杂环、碳环、环烷基、异烷基环烷基、烷基羰基或杂芳基；聚氧乙烯单元，如(OCH2CH2)pOR3，或(OCH2CH(CH3))pOR3，或NH(CH2CH2O)pR3，或NH(CH2CH(CH3)O)pR3，或N[(CH2CH2O)pR3]-[(CH2CH2O)p’R3’]，或(OCH2CH2)pCOOR3，或CH2CH2(OCH2CH2)pCOOR3，其中p和p'独立地是选自0至约5000的整数，或上述的组合；其中R3和R3’独立地为H；C1-C8烷基；C2-C8杂烷基，烷基环烷基或杂环烷基；C3-C8芳基，芳烷基，杂环，碳环，杂烷基环烷基，烷基羰基或杂芳基；或C2-C8酯，醚或酰胺；或1-8个氨基酸；或结构式为(OCH2CH2)p或(OCH2CH(CH3))p聚氧乙烯基，其中p是0至约5000的整数，或上述组合；
或者，L1和L2独立地由下列一个或多个连接体组分组成：6-马来酰亚胺基己酰基(“MC”)、马来酰亚胺丙酰基(“MP”)、缬氨酸-瓜氨酸(“val-cit”或“vc”)、丙氨酸-苯丙氨酸(“ala-phe”或“af”)、对氨基芐氧基-羰基(“PAB”)、4-硫代戊酰基(“SPP”)、4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1酰基(“MCC”)、(4-乙酰基)氨基苯酰基(“SIAB”)、4-硫丁酰基(SPDB)、4-硫-2-羟基磺酰基-丁酰基(2-Sulfo-SPDB)，或含有1-8个天然或非天然氨基酸单元的天然或非天然肽。
或者，L1和L2独立地包含自我毁灭的组分、肽单元、腙键、二硫化物、酯、肟、酰胺或硫醚键。自我毁灭单元包括但不限于，与对氨基芐基氨甲酰基(PAB)的电子结构相似的芳香化合物，例如2-氨基咪唑-5-甲醇的衍生物、杂环PAB类似物、β-葡糖苷酸、以及邻或对氨基芐基缩醛；或以下结构之一：
其中(*)是另外的间隔体或可释放的连接体单元，或细胞毒性分子和/或细胞结合分子的连接点；X1，Y1，Z2和Z3独立地为NH，O，或S；Z1独立地为H，NHR1，OR1，SR1，COX1R1，其中X1和R1如前文所定义；v是0或1；U1独立地为H，OH，C1-C6烷基，(OCH2CH2)n，F，Cl，Br，I，OR5，SR5，NR5R5’，N＝NR5，N＝R5，NR5R5’，NO2，SOR5R5’，SO2R5，SO3R5，OSO3R5，PR5R5’，POR5R5’，PO2R5R5’，OPO(OR5)(OR5’)或OCH2PO(OR5(OR5’)，其中R5和R5'独立地选自H，C1-C8烷基；C2-C8烯基，炔基，杂烷基或氨基酸；C3-C8芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷基羰基或糖苷；或药用阳离子盐；
或者，L1和L2独立地包含自我毁灭的组分，具有以下结构之一：
*(CH2CH2O)r*；
其中(*)是另外的间隔体或可释放的连接体单元，或细胞毒性分子和/或细胞结合分子的连接点；X1，Y1，U1，R5，R5’如前文所定义；r是0-100；m和n独立地为0-6；
或者，L1和L2独立地是可释放的连接体组分，其中包含至少一个可在生理条件下被破坏的键，例如pH、酸、碱、氧化作用、代谢、生化或酶不稳定的键，具有下列结构之一：
(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t-，(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t-，(Aa)r-(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t-，(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t-，-(CR5R6)m-(CR7＝CR8)(CR9R10)n(Aa)t(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(CO)(Aa)t-(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m-(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-，-(CR5R6)m-苯基CO(Aa)t(CR7R8)n-，-(CR5R6)m-呋喃CO(Aa)t(CR7R8)n-，-(CR5R6)m-恶唑CO(Aa)t(CR7R8)n-，-(CR5R6)m-噻唑基CO(Aa)t(CCR7R8)n-，-(CR5R6)t-噻吩CO(CR7R8)n-，-(CR5R6)t-咪唑CO-(CR7R8)n-，-(CR5R6)t-吗啉CO(Aa)t-(CR7R8)n-，-(CR5R6)t哌嗪-CO(Aa)t-(CR7R8)n-，-(CR5R6)t-N甲基CO(Aa)t-(CR7R8)n-，-(CR5R)m-(Aa)t苯基-，-(CR5R6)m-(Aa)t呋喃，-(CR5R6)m-恶唑(Aa)t，-(CR5R6)m-噻唑基(Aa)t，-(CR5R6)m-噻吩-(Aa)t-，-(CR5R6)m-咪唑(Aa)t-，-(CR5R6)m-吗啉(Aa)t-，-(CR5R6)m-哌嗪(Aa)t-，-(CR5R6)m-N甲基哌嗪(Aa)t-，K(CR5R6)m(Aa)r(CR7R8)n(OCH2CH2)t-，K(CR5R6)m(CR7R8)n(Aa)r(OCH2CH2)t-，K(Aa)r-(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)t-，K(CR5R6)m(CR7R8)n(OCH2CH2)r(Aa)t-，K(CR5R6)m-(CR7＝CR8)(CR9R10)n(Aa)t(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m(Aa)t(NR11CO)(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m(OCO)(Aa)t(CR9R10)n-(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m(CO)(Aa)t-(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m(NR11CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m-(OCO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m(OCNR7)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K-(CR5R6)m(CO)(Aa)t(CR9R10)n(OCH2CH2)r-，K(CR5R6)m-苯基CO(Aa)t(CR7R8)n-，K-(CR5R6)m-呋喃CO(Aa)t-(CR7R8)n-，K(CR5R6)m-恶唑CO(Aa)t(CR7R8)n-，K(CR5R6)m-噻唑基CO(Aa)t-(CR7R8)n-，K(CR5R6)t-噻吩CO(CR7R8)n-，K(CR5R6)t咪唑-CO-(CR7R8)n-，K(CR5R6)t吗啉CO(Aa)t(CR7R8)n-，K(CR5R6)t哌嗪-CO(Aa)t-(CR7R8)n-，K(CR5R6)t-N甲基CO(Aa)t(CR7R8)n-，K(CR5R)m(Aa)t苯基，K-(CR5R6)m-(Aa)t呋喃-，-K(CR5R6)m-恶唑(Aa)t-，K(CR5R6)m-噻唑基(Aa)t-，K(CR5R6)m-噻吩-(Aa)t-，K(CR5R6)m-咪唑(Aa)t-，K(CR5R6)m-吗啉(Aa)t-，K(CR5R6)m-哌嗪(Aa)t-，K(CR5R6)mN甲基哌嗪(Aa)t-；其中m，Aa，m和n定义如前文所描述；t和r独立地为0-100；R3，R4，R5，R6，R7，和R8独立地选自H；卤化物；C1-C8烷基；C2-C8芳基，烯基，炔基，醚，酯，胺或酰胺，这些基团均可以被以下基团所取代：一个或多个卤素、CN、NR1R2、CF3、OR1、芳基、杂环、S(O)R1、SO2R1、-CO2H、-SO3H、-OR1、-CO2R1、-CONR1、-PO2R1R2、-PO3H或P(O)R1R2R3；K是NR1、-SS-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-C＝NH-O-、-C＝N-NH-、-C(＝O)NH-NH-、O、S、Se、B、Het(具有C3-C8的杂环或杂芳环)，或含有1-20个氨基酸的肽；
或者，L1和L2独立地可以含有以下亲水结构之一：
其中是连接位点；X2，X3，X4，X5，或X6，独立地选自NH；NHNH；N(R3)；N(R3)N(R3’)；O；S；C1-C6烷基；C2-C6杂烷基，烷基环烷基或杂环烷基；C3-C8芳基，芳烷基，杂环，碳环，环烷基，杂烷基环烷基，烷基羰基，或杂芳基；或1-8个氨基酸；其中R3和R3'独立地为H；C1-C8烷基；C2-C8杂烷基，烷基环烷基或杂环烷基；C3-C8芳基，芳烷基，杂环，碳环，环烷基，杂烷基环烷基，烷基羰基或杂芳基；或C2-C8酯，醚或酰胺；或结构式为(OCH2CH2)p或(OCH2CH(CH3))p的聚氧乙烯单元，其中p是0至约5000的整数，或上述组合；
另外，X，Y，L1，L2，Z1或Z2独立地可以由以下一种或多种下列组分组成：
6-马来酰亚胺己酰基(MC)，马来酰亚胺丙酰基(MP)，硫代马来酰亚胺基，硫代氨基氧代丁酸硫代氨基氧代丁烯酸，缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)，丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe)，赖氨酸-苯丙氨酸(lys-phe)，赖氨酸-丙氨酸(lys-ala)，对氨基芐氧基酰胺基(PAB)，4-硫代戊酰基(SPP)，4-硫代丁酰基(SPDB)，4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-酰基(MCC)，马来酰亚胺乙氨基(ME)，4-硫代-2-羟基磺酰基丁酰基(2-sulfo-SPDB)，芳基巯醚基(PySS)，(4-乙酰基)氨基苯酰基(SIAB)，氧芐基硫醚基，氨基苄基硫醚基，二氧基苄基硫醚基，二氨基苄基硫醚基，氨基氧基苄基硫醚基，烷氧基氨基(AOA)，亚乙基氧基(EO)，4-甲基-4-硫代-戊酰基(MPDP)，三唑，二硫、烷基磺酰基，烷基磺胺，砜基二磺胺，磷二酰胺，烷基膦酰胺，膦酸，N-甲基烷基膦酰胺，N，N’-二甲基磷二酰胺、烷基膦二酰胺，肼，乙脒；肟，二乙酰肼，氨基乙基胺，氨基乙基-氨基乙基胺和L-或D-，或含有1-20个氨基酸的天然或非天然肽；其中原子中间的连接键意味着它可以连接相邻的碳原子键；其中波浪线指另外键连接的位点；
或者，X，Y，L1，L2，Z1或Z2独立地可以缺省，但是L1和Z1，或L2和Z2不可以同时缺省。
2.根据权利要求1的式(I)的偶联物，由如结构式(II)的含有细胞毒性分子的易反应双链连接体，与细胞结合分子上的两个或多个残基可以同时或依次反应形成结构式(I)：
其中代表单键；任选为单键，或双键，或三键，或者缺省；如果为三键，Lv1和Lv2均缺省；
方框中的细胞毒性分子，m1，X，Y，L1，L2，Z1，和Z2与权利要求1中定义相同；
Lv1和Lv2代表相同或不同的离去基团，可与细胞结合分子上的巯基，胺，羧酸，硒醇，酚或羟基反应。Lv1和Lv2独立地选自OH；F；Cl；Br；I；硝基苯酚基；N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)基；苯酚基；二硝基苯酚基；五氟苯酚基；四氟苯酚基；单氟苯酚基；五氯苯酚基；三氟甲磺酸酯；咪唑基；氯酚基；四氯苯酚基；N-(苯并三唑基)氧基；甲苯磺酰基；甲磺酰基；2-乙基-5-苯基异恶唑鎓-3'-磺酰基；或与多肽偶联反应或Mitsunobu反应缩合试剂产生的中间分子。缩合试剂的例子包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-环己基-N'-(2-吗啉代-乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMC或CME-CDI)、1，1'-羰基二咪唑(CDI)、氧-(苯并三唑-1-)基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N，N，N'，N'-四甲基-氧-(1H-苯并三唑-1-基)-六氟磷酸铵(HBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、氯-N，N，N'，N'-四甲基甲脒六氟磷酸盐、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧六氟磷酸盐(HATU)、1-[(二甲氨基)(吗啉代)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧六氟磷酸盐(HDMA)、2-氯-1，3-二甲基-咪唑六氟磷酸盐(CIP)、六氟磷酸氯代吡咯烷酮鎓(PyCloP)、氟-N，N，N'，N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐(BTFFH)、N，N，N'，N'-四甲基-S-(1-氧代-2-吡啶基)硫脲六氟磷酸盐、氧-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、S-(1-氧代-2-吡啶基)N，N，N'，N'-四甲基硫脲四氟硼酸盐、氧-[(乙氧基羰基)-氰基甲基氨基]-N，N，N'，N'-六氟磷酸四甲基脲(HOTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉代-六氟磷酸盐(COMU)、氧-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-双(四亚甲基)六氟磷酸盐(HBPyU)、N-芐基-N'-环己基-碳二亚胺(有或没有聚合物结合)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亚胺基氧基)碳鎓六氟磷酸盐(HSPyU)、氯二吡咯烷基六氟磷酸盐(PyClU)、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐(CIB)、(苯并三唑-1-基氧基)二呱啶碳六氟磷酸盐(HBPipU)、氧-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、溴代(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(BroP)、丙基膦酸酐(PPACA、)、2-吗啉代乙基异氰化物(MEI)、N，N，N'，N'-四甲基-氧-(N-琥珀酰亚胺基)六氟磷酸盐(HSTU)、2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP)、氧-[(乙氧基羰基)氰基-亚甲基氨基]-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(MMTM、DMTMM)、N，N，N'，N'-四甲基-氧-(N-琥珀酰亚胺基)脲四氟硼酸(TSTU)、氧-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TDBTU)、1，1'-(偶氮二羰基)-二呱啶(ADD)、二-(4-氯芐基)偶氮二羧酸酯(DCAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。另外，Lv1可以是酸酐，或与其它C1-C8酸酐作用形成的酸酐；
或者，Lv1和Lv2独立地可选自以下物质：卤化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)、甲磺酰基(mesyl)、甲苯磺酰基(tosyl)、三氟甲基磺酰基(triflate)、三氟甲基磺酸盐、硝基苯酚基、N-琥珀酰亚胺基(NHS)、苯酚基；二硝基苯酚基；五氟苯酚基、四氟苯酚基、三氟苯酚基、二氟苯酚基、一氟苯酚基、五氯苯酚基、1H-咪唑-1-基、一氯苯酚基、二氯苯酚基、三氯苯酚基、四氯苯酚基、N-(苯并三唑基)氧基、2-乙基-5-苯基异恶唑-3′-磺酰基、苯基恶二唑-磺酰基、2-乙基-5-苯基异恶唑基、苯基恶二唑基、恶二唑基、不饱和碳(碳-碳、碳-氮、碳-硫、碳-磷、硫-氮、磷-氮、氧-氮或碳-氧之间的双键或三键)，或以下结构之一：
二硫化物；卤代乙酰基；酰卤；N-羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺基；单取代马来酰亚胺基；二取代马来酰亚胺基基；单取代琥珀酰亚胺；二取代琥珀酰亚胺；醛；乙烯磺酰基；丙烯酰基；2-(甲苯磺酰氧基)乙酰基；2-(甲磺酰氧基)乙酰基；2-(硝基苯酚基)乙酰基；2-(二硝基苯基)乙酰基；2-(氟代苯酚基)-乙酰基；2-(二氟苯酚基)-乙酰基；2-((三氟甲基磺酰基)氧基)乙酰基；酮或醛，2-(五氟苯酚基)乙酰基；甲基砜苯基恶二唑(ODA)；酸酐，烷氧基氨；叠氮基，炔基或酰肼。其中X1'是F，Cl，Br，I或Lv3；X2'是O，NH，N(R1)或CH2；R3独立地为H，芳基或杂芳基，其中一个或几个氢原子独立地被-R1，-卤素，-OR1，-SR1，-NR1R2，-NO2，-S(O)R1，-S(O)2R1或-COOR1取代；Lv3是离去基团，选自F，Cl，Br，硝基苯基；N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)；苯酚基；二硝基苯酚基；五氟苯酚基；四氟苯酚基；二氟苯酚基；单氟苯酚基；五氯苯酚基；三氟甲磺酰基；咪唑基；二氯酚基；四氯苯酚基；1-羟基苯并三唑基；甲苯甲磺酰基；甲磺酰基；2-乙基-5-苯基异恶唑-3′-磺酰基；
R1和R2独立地选自H；C1-C8烷基；C2-C8杂烷基，烷基环烷基或杂环烷基；C3-C8芳基，芳烷基，杂环，碳环，杂烷基环烷基，烷基羰基或杂芳基；或C1-C8酯，醚或酰胺；或1-8个氨基酸；或结构式为(OCH2CH2)p或(OCH2CH(CH3))p的聚氧乙烯基，其中p是0至约5000的整数，或上述组合。
3.根据权利要求1的结构式(I)的偶联物，由如结构式(III)的含有细胞结合分子的易反应双链连接体，和细胞毒性分子上的两个或多个官能团可以同时或依次反应形成结构式(I)：
其中m1，n，细胞结合剂/分子，L1，L2，Z1，和Z2如权利要求1中所定义；
X’和Y’独立地为可以同时或依次与细胞毒性分子反应形成X和Y的官能团，其中X和Y如权利要求1中所定义；
X'和Y'独立地选自二硫化物，马来酰亚胺基，卤代乙酰基，烷氧基胺，叠氮基，酮，醛，肼，氨基，羟基，羧基，咪唑基，巯基或炔烃；或N-羟基琥珀酰亚胺酯，对硝基苯基酯，二硝基苯基酯，五氟苯基酯，五氯苯基酯；四氟苯基酯；二氟苯基酯；单氟苯基酯；或五氯苯基酯，二氯苯基酯，四氯苯基酯或1-羟基苯并三唑酯；三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；2-乙基-5-苯基异恶唑-3′-磺酸酯；吡啶基二硫化物，或硝基吡啶基二硫化物；马来酰亚胺基，卤代乙酸酯，乙炔二羧基或酰卤化合物(氟化物，氯化物，溴化物或碘化物)，或以下结构之一：
N-羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺基；二硫化物；卤代乙酰基；酰卤(，乙烯磺酰基；丙烯酰基；2-(甲苯磺酰氧基)乙酰基；2-(甲磺酰氧基)乙酰基；2-(硝基苯酚基)乙酰基；2-(二硝基苯基)乙酰基；2-(氟代苯酚基)-乙酰基；2-(二氟苯酚基)-乙酰基；2-((三氟甲基磺酰基)氧基)乙酰基；酮或醛，2-(五氟苯酚基)乙酰基；甲基砜苯基恶二唑(ODA)；酸酐，烷氧氨基；叠氮基，炔基或酰肼。其中X1'是F，Cl，Br，I或Lv3；X2'是O，NH，N(R1)或CH2；R3和R5是H，R1，芳基或杂芳基，其中一个或几个氢原子独立地被-R1，-卤素，-OR1，-SR1，-NR1R2，-NO2，-S(O)R1，-S(O)2R1或-COOR1取代；Lv3是离去基团，选自甲磺酰基，甲苯磺酰基，三氟甲基磺酰基，三氟甲基磺酸酯，硝基苯酚基，N-琥珀酰亚胺基氧基(NHS)，苯酚基；二硝基苯酚基；五氟苯酚基，四氟苯酚基，三氟苯酚基，二氟苯酚基，一氟苯酚基，五氯苯酚基，1H-咪唑-1-基，一氯苯酚基，二氯苯酚基，三氯苯酚基，四氯苯酚基，N-(苯并三唑基)氧基，2-乙基-5-苯基异恶唑-3′-磺酸酯，苯基恶二唑基(ODA)，恶二唑基，或与Mitsunobu反应的缩合剂产生的中间分子，其中R1和R2如前文所定义。
4.根据权利要求1的结构式(I)的偶联物，由如结构式(IV)的易反应双链连接体，独立地同时或依次与细胞毒性分子和细胞结合分子反应，形成结构式(I)：
其中m1，L1，L2，Z1和Z2的定义与权利要求1相同；Lv1和Lv2的定义与权利要求2中相同，X’和Y’与权利要求3中定义相同。
5.如权利要求1所述的结构式为(I)的偶联物，其结构如(I-a)，(I-b)，(I-c)，(I-d)，(I-e)，(I-f)，(I-g)，(I-h)，(I-i)，(I-j)，(I-k)，(I-m)，(I-n)，(I-o)，(I-p)，(I-q)，(I-r)，(I-s)，(I-t)，(I-u)，(I-v)和(I-w)：
其中X7和Y7独立地为CH，CH2，NH，O，S，NHNH，N(R1)和N；交叉的化学键意味着可以与两端任一原子连接；X，Y，R1，n，L1和L2与权利要求1中定义相同；细胞毒性剂是权利要求1中描述的细胞毒性分子。
6.如权利要求2所述的结构式为(II)的偶联物，其结构如(II-a)，(II-b)，(II-c)，(II-d)，(II-e)，(II-f)，(II-g)，(II-h)，(II-i)，(II-j)，(II-k)，(II-m)，(II-n)，(II-o)，(II-q)，(II-r)，(II-s)，(II-t)，(II-u)，(II-v)，(II-w)，(II-x)，(II-y)，(II-z)，(II-a1)，(II-a2)，(II-a3)和(II-a4)：
其中X7和Y7独立地为CH，CH2，NH，O，S，NHNH，N(R1)和N；交叉的化学键意味着可以与两端任一原子连接；细胞毒性剂，R1，X，Y，n，L1，L2，Lv1和Lv2与权利要求1和2中定义相同。
7.如权利要求3所述的结构式(III)化合物，其结构为(III-a)，(III-b)，(III-c)，(III-d)，(III-e)，(III-f)，(III-g)，(III-h)，(III-i)，(III-j)，(III-k)，(III-l)，(III-m)，(III-n)，(III-o)，(III-p)，(III-r)，(III-s)，(III-t)，(III-u)，(III-v)和(III-w)：
其中X7和Y7独立地为CH，CH2，NH，O，S，NHNH，N(R1)和N；交叉的化学键意味着可以与两端任一原子连接；细胞结合分子，R1，X'，Y'，n，L1和L2与权利要求1和2中定义的相同。
8.如权利要求4所述的结构式为(IV)的化合物，其结构为(IV-a)，(IV-b)，(IV-c)，(IV-d)，(IV-e)，(IV-f)，(IV-g)，(IV-h)，(IV-i)，(IV-j)，(IV-k)，(IV-m)，(IV-n)，(IV-o)，(IV-p)，(IV-q)，(IV-r)，(IV-s)，(IV-t)，(IV-u)，(IV-v)，(IV-w)，(IV-x)，(IV-y)，(IV-z)，(IV-a1)，(IV-a2)，(IV-a3)和(IV-a4)：
其中X7和Y7独立地为CH，CH2，NH，O，S，NHNH，N(R1)和N；交叉的化学键意味着可以与两端任一原子连接；R1，X'，Y'，n，L1和L2与权利要求1和2中定义的相同。
9.根据权利要求1的偶联物，其中巯基为通过还原剂将细胞结合剂的链间二硫键还原而产生，还原剂包括二硫苏糖醇(DTT)，二硫赤藓糖醇(DTE)，L-谷胱甘肽(GSH)，三(2-羧乙基)膦(TCEP)，2-巯基乙胺(β-MEA)，或/和β巯基乙醇(β-ME，2-ME)。
10.根据权利要求1所述的偶联物，其中细胞毒性分子选自：
1)化疗药物
a)烷基化剂，如氮芥类：氯苯那普，氯普那嗪，环磷酰胺，达喀尔巴嗪，雌二醇氮芥，异环磷酰胺，氮芥，盐酸二甲氧胺，氧化二氮芥，盐酸氨氯地平，麦考酚酸，卫矛醇，呱泊溴烷，新氮芥，苯芥胆甾醇，松龙苯芥，噻替呱，曲磷胺对，尿嘧啶氮芥；CC-1065和阿多来新、卡折来新、比折来新及其合成类似物；多卡霉素及其类似物，KW-2189，CBI-TMI及CBI二聚体；苯并二氮卓二聚体，吡咯并苯二氮卓(PBD)二聚体，托美霉素二聚体，吲哚并苯并二氮卓二聚体，咪唑并苯并噻二氮卓二聚体或恶唑烷并苯并二氮卓的二聚体；亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀，氯化梭菌素，福莫司汀，尼莫司汀，拉莫司汀)；烷基磺酸盐(白苏芬、树苏芬、磺胺异丙磺胺和皮苏芬)；三氮烯(达喀尔巴嗪)；含铂化合物(卡铂，顺铂，奥沙利铂)；吖丙啶类，如苯并二氢吡喃酮，卡洛酮，美妥替派和乌雷多巴；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺，三亚乙基三胺，三乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基甲基胺；
b)植物生物碱：如长春花生物碱(长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨，去甲长春碱)；紫杉醇类(紫杉醇，多西紫杉醇及其类似物)；美登素类(DM1、DM2、DM3、DM4、美登素、安沙霉素及其类似物)；Cryptophycin(特别是Cryptophycin1和Cryptophycin8)；埃博霉素，软珊瑚醇，迪莫利德，草苔虫内酯，海兔毒素，奥瑞他汀，Tubulysin，Cephalostatin，Pancratistatin，Sarcodictyin，海绵抑制素；
c)DNA拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷替尼(9-氨基喜树碱，喜树碱，克立那托，多拉霉素，依托泊苷，磷酸依托泊苷，伊立替康，米托蒽醌，诺消灵，视黄酸(视黄醇)，替尼泊苷，拓扑替康，9-硝基喜树碱(RFS2000)；丝裂霉素及其类似物；
d)抗代谢物，例如抗叶酸剂，DHFR抑制剂(甲氨蝶呤，曲麦克特，二甲叶酸，蝶罗呤，氨喋呤(4-氨基苯甲酸)或其他叶酸类似物)；IMP脱氢酶抑制剂(麦考酚酸，噻唑呋林，利巴韦林，EICAR)；核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲，去铁胺)；嘧啶类似物，尿嘧啶类似物(安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿嘧啶，卡培他滨(希罗达)，卡莫氟，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，脱氧氟尿苷，依诺他滨，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，Ratitrexed(Tomudex)；胞嘧啶类似物(阿糖胞苷，胞嘧啶阿拉伯糖苷，氟达拉滨)；嘌呤类似物(硫唑嘌呤，氟达拉滨，巯嘌呤，硫胺素，硫鸟嘌呤)；叶酸补充剂，如弗洛林酸；
e)激素疗法剂，如受体拮抗剂，抗雌激素(甲地孕酮，雷洛昔芬，他莫昔芬)，LHRH兴奋剂(戈斯他林，醋酸亮丙瑞林)；抗雄激素药(比卡鲁胺，氟他胺，卡鲁司酮，丙酸倍他雄酮，表雄甾醇，戈舍瑞林，亮丙瑞林，美替利定，尼鲁米特，睾内酯，曲洛司坦及其他雄激素抑制剂)；维甲类化合物，维生素D3类似物(CB1093，EB1089，KH1060，胆钙化醇，麦角钙化甾醇)；光动力疗法剂(维替泊芬，酞菁，光敏剂Pc4，去甲氧基-竹红菌素A)；细胞因子(干扰素-α，干扰素-γ，肿瘤坏死因子(TNF)，含TNF的人蛋白)；
f)激酶抑制剂，如BIBW2992(抗-EGFR/Erb2)，伊马替尼，吉非替尼，呱加他尼，索拉非尼，达沙替尼，舒尼替尼，厄洛替尼，尼洛替尼，拉帕替尼，阿西替尼，帕唑帕尼，凡德他尼，E7080(抗VEGFR2)，Mubritinib，普纳替尼(AP24534)，Bafetinib(INNO-406)，Bosutinib(SKI-606)，卡博替尼，维莫德吉，Iniparib，鲁索利替尼，CYT387，阿西替尼，Tivozanib，索拉非尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，曲妥珠单抗，雷珠单抗，帕尼单抗，伊斯平斯；
g)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，如奥拉帕里、尼拉帕里、依尼帕里、塔拉佐帕里、维利帕里、维利帕里、CEP9722(Cephalon)、E7016(Eisai)、BGB-290(Beigene)、3-氨基苯甲酰酰胺；
h)抗生素，如烯二炔类抗生素(加利车霉素，特别是加利车霉素γ1，δ1，α1和β1，达因霉素，包括达因霉素A和脱氧米霉素，埃斯培拉霉素，卡塔尔霉素，C-1027，Maduropeptin，新卡嗪奥斯汀和相关色蛋白烯二炔抗生素，Aclacinomysins，放线菌素，安曲霉素，重氮丝氨酸，博来霉素，卡诺霉素，卡拉霉素，洋红霉素，嗜癌素，色霉素，达金霉素，柔红霉素，去柔红霉素，6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸，多柔比星，吗啉-多柔比星，氰基吗啉-多柔比星，2-吡咯啉多柔比星和脱氧柔红霉素，表柔比星，阿柔比星，伊达比星，马可霉素，Nitomycin，霉酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，Peplomycin，Potfiromycin，嘌呤霉素，奎拉霉素，罗道霉素，链黑霉素，链脲霉素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；
i)聚酮化合物(番荔素)，Bullatacin和Bullatacinone；吉西他滨，环氧酶素(如卡菲偌米布)，硼替佐米，沙利度胺，来那度胺，Pomalidomide，Tosedostat，Zybrestat，PLX4032，STA-9090，Stimuvax，Allovectin-7，Xegeva，Provenge，Yervoy，异戊二烯化抑制剂(如洛伐他汀)，多巴胺能神经毒素(如星形孢菌素)，放线菌素(如放线菌素D，更生霉素)，博莱霉素(如博来霉素A2，博莱霉素B2，培洛霉素)，蒽环类抗生素(如柔红霉素)，鹅膏毒素，多柔比星(亚德里亚霉素)，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，米托蒽醌，MDR抑制剂(如维拉帕米)，Ca2+ATP酶抑制剂(如毒胡萝卜素)，组蛋白去乙酰酶抑制剂(伏立诺他，罗米地辛，帕比司他，丙戊酸，Mocetinostat(MGCD0103)，Belinostat，PCI-24781，恩替诺特，SB939，Resminostat，Givinostat，AR-42，CUDC-101，萝卜硫素，曲古抑菌素A)；塞来昔布，格列酮类，表没食子儿茶素没食子酸酯，双硫仑，SalinosporamideA；抗肾上腺药物，如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦，醋葡醛内酯，醛磷酰胺，氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿拉伯糖苷，Bestrabucil，比生群，Edatraxate，Defofamine，美可辛，地吖醌，依氟鸟氨酸(DFMO)，Elfomithine，依利醋铵，依托格鲁，硝酸镓，胞嘧啶，羟基脲，伊班膦酸盐，香菇多糖，氯尼达明，米托胍腙，米托蒽醌，莫呱达醇，二胺硝吖啶，喷司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星，鬼臼酸，2-乙肼，甲基苄肼；呱嗪二酮丙烷；根霉素；西佐；螺环锗；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；三氯三乙胺；单端孢霉烯(特别是T-2毒素，疣孢菌素A，杆孢菌素A和Anguidine)，聚氨酯，siRNA，反义药物。
2)自身免疫疾病药物：环孢菌素，环孢菌素A，氨基己酸，硫唑嘌呤，溴隐亭，苯丁酸氮芥，氯喹，环磷酰胺，皮质类固醇(例如安西奈德，倍他米松，布地奈德，氢化可的松，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，氟可龙达那唑，地塞米松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松)，DHEA，依那西普，羟基氯喹，英夫利昔单抗，美洛昔康，甲氨蝶呤，麦考酚酸酯，泼尼松，西罗莫司，他克莫司。
3)抗感染性疾病药物
a)氨基糖苷类：阿米卡星，阿司米星，庆大霉素(奈替米星，西索米星，异帕米星)，潮霉素B，卡那霉素(阿米卡星，阿贝卡星，氨基脱氧卡那霉素，地贝卡星，妥布霉素)，新霉素(Framycetin，巴龙霉素，核糖霉素)，奈替米星，壮观霉素，链霉素，妥布霉素，甲基姿苏霉素；
b)酰胺醇类：迭氮氯霉素，氯霉素，氟苯尼考，甲砜霉素；
c)安沙霉素：格尔德霉素，除莠霉素；
d)碳青霉烯类：比阿培南，多利培南，厄他培南，亚胺培南/西司他丁，美罗培南，帕尼培南；
e)头孢烯：碳头孢烯(洛拉卡比)，头孢乙腈，氯氨苄青霉素，头孢拉定，头孢羟氨，头孢洛宁，头孢噻啶，头孢噻吩或头孢金素，头孢氨苄，头孢来星，头孢孟多，头孢匹林，羟胺唑头孢菌素，氟唑头孢菌素，孢西酮，唑啉头孢菌素，头孢拉宗，头孢卡品，头孢达肟，头孢吡，头孢克肟，头孢西丁，头孢罗齐，头孢甲氧环烯胺，头孢替唑，头孢呋辛，头孢克肟，头孢地尼，头孢托仑，头孢吡，头孢他美，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢尼西，头孢呱酮，头孢雷特，头孢噻肟，噻乙胺唑头孢菌素，头孢唑兰，头孢氨苄，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢匹罗，头孢泊肟，头孢罗齐，头孢喹诺，头孢磺啶，头孢他啶，头孢特仑，头孢布腾，头孢噻林，头孢唑肟，头孢吡普，头孢曲松，头孢呋辛，头孢唑南，头霉素(头孢西丁，头孢替坦，头孢氰唑)，氧(碳)头孢烯(氟氧头孢，拉氧头孢)；
f)糖肽：博来霉素，万古霉素(奥利万星，特拉万星)，替考拉宁(达巴万星)，雷莫拉宁；
g)甘氨酰环素：如替加环素；
h)β-内酰胺酶抑制剂：青霉烷(舒巴坦，他唑巴坦)，氧青霉烷(克拉维酸)；
i)林可酰胺：克林霉素，林可霉素；
j)脂肽：达托霉素，A54145，钙依赖性抗生素(CDA)；
k)大环内酯类：阿奇霉素，克霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，氟雷霉素，交沙霉素，酮内酯(泰利霉素，塞红霉素)，麦迪霉素，米卡霉素，竹桃霉素，利福霉素(异烟肼、利福平，利福布丁，利福喷汀)，罗匹霉素，罗红霉素，大观霉素，螺旋霉素，他克莫司(FK506)，醋竹桃霉素，泰利霉素；
l)单环胺：氨曲南，替吉莫南；
m)恶唑烷酮类：利奈唑胺；
n)青霉素类：阿莫西林，氨苄青霉素(匹氨西林，海洛西林，巴氨西林，氨苄青霉素，多柔比星)，阿替代西林，阿洛西林，苄青霉素，苄星青霉素苄青霉素，苄星青霉素苯氧甲基青霉素，克洛西林，普鲁卡因青霉素(美替西林)，美洛西林，甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，醋甲西林，青霉素，非奈西林，苯氧基甲基青霉素，呱拉西林，氨苄西林，磺苯西林，替莫西林，替卡西林；
o)多肽：杆菌肽，粘菌素，多粘菌素B；
p)喹诺酮类：阿拉曲沙星，巴洛沙星，环丙沙星，克林沙，达氟沙星，二氟沙星，依诺沙星，恩诺沙星，加雷沙星，加替沙星，吉米沙星，格帕沙星，卡诺曲伐沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，麻保沙星，莫西沙星，那氟沙星，诺氟沙星，奥比沙星，氧氟沙星，培氟沙星，曲伐沙星，格帕沙星，西他沙星，司帕沙星，替马沙星，托沙星，曲伐沙星；
q)链阳性菌素：普那霉素，奎奴普丁/达福普汀；
r)磺胺类：氨芐磺胺，偶氮磺胺，磺胺嘧啶，磺胺甲异唑、磺胺酰亚胺、磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑(复方磺胺甲恶唑)；
s)类固醇抗菌药物：如夫西地酸；
t)四环素类：强力霉素，金霉素，氯米西环素，地美环素，雷莫昔林，美西环素，美他环素，米诺环素，土霉素，潘美环素，吡咯烷甲基四环素，四环素，甘氨酰环素(如替加环素)；
u)其他类型的抗生素：番荔枝素，胂凡纳明，细菌萜醇抑制剂(杆菌肽)，DANAL/AR抑制剂(环丝氨酸)，Dictyostatin，圆皮海绵内酯，软珊瑚醇，埃博霉素，乙胺丁醇，依托泊苷，法罗培南，夫西地酸，呋喃唑酮，异烟肼，Laulimalide，甲硝唑，莫匹罗星，NAM合成抑制剂(例如磷霉素)，呋喃妥因，紫杉醇，普兰西霉素，吡嗪酰胺，奎奴普丁/达福普汀，利福平，他唑巴坦替硝唑，乌菊花素。
4)抗病毒药物
a)侵入/融合抑制剂：阿帕韦洛，马拉韦罗，Vicriviroc，GP41(恩夫韦肽)，PRO140，CD4(艾巴利珠单抗)；
b)整合酶抑制剂：雷特格韦，Elvite-Gravir，GloboidnanA；
c)成熟抑制剂：Bevirimat，Vivecon；
d)神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦；
e)核苷和核苷酸：阿巴卡韦，阿昔单韦，阿德福韦，阿莫西韦，阿昔单抗，溴夫定，西多福韦，克拉夫定，地塞米松，去羟肌苷(ddI)，Elvucitabine，恩曲他滨(FTC)，恩替卡韦，泛昔洛韦，氟拉西林(5-FU)，3’-氟取代的2’，3’-脱氧核苷类似物，如3’-氟-2’，3’-双脱氧胸苷(FLT)和3’-氟-2’，3’-双脱氧鸟苷(FLG)，福米韦生，9-鸟嘌呤，碘苷，拉米夫定(3TC)，1-核苷(例如β-1-胸苷和β-1-2'-脱氧胞苷)，喷昔洛韦，Racivir，利巴韦林，迪替丁，司他夫定(d4T)，塔利巴韦林(Viramidine)，替比夫定，替诺福韦，三氟尿苷伐昔洛韦，缬更昔洛韦，扎西他滨(ddC)，齐多夫定(AZT)；
f)非核苷类：金刚烷胺，阿替吡啶，卡普韦林，二芳基嘧啶(依曲韦林，Rilpivirine)，地拉夫定，二十二烷醇，乙米韦林，依法韦仑，膦甲酸(磷酰基甲酸)，咪喹莫特，聚乙二醇干扰素，洛韦胺，洛德腺苷，甲吲噻腙，奈韦拉平，NOV-205，长效干扰素α，鬼臼毒素，利福平，金刚乙胺，瑞喹莫德(R-848)，醋胺金刚烷；
g)蛋白酶抑制剂：安普那韦，阿扎那韦，Boceprevir，Darunavir，福萨那韦，印地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，普来可那立，利托那韦，沙奎那韦，Telaprevir(VX-950)，替拉那韦；
h)其它类型的抗病毒药物：抗体酶，阿比朵尔，CalanolideA，Ceragenin，氰维林-n，二芳基嘧啶，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，膦甲酸，格里菲辛，Taribavirin(Viramidine)，羟基脲，KP-1461，米替福新，普来可那立，混成抑制剂，利巴韦林，Seliciclib。
5)放射性同位素(放射性核素)，包括3H，11C，14C，18F，32P，35S，64Cu，68Ga，86Y，99Tc，111In，123I，124I，125I，131I，133Xe，177Lu，211At或213Bi。
6)发色分子，可以吸收一种光，如紫外光，荧光，红外光，近红外光或可见光；包括黄色素，红细胞，虹彩色素，白细胞，黑色素和蓝绿色素的一类或一个亚类，荧光分子(吸收光后再发光的荧光化学物质)的一类或一个亚类，视觉光转导分子的一类或一个亚类，光子分子的一类或一个亚类，冷光分子的一类或一个亚类和荧光素化合物的一类或一个亚类；非蛋白质有机荧光团，例如氧杂蒽衍生物(荧光素，罗丹明，俄勒冈绿，伊红和德克萨斯红)；花青衍生物(花青，吲哚羰花青，氧杂花青，硫代花青和部花青)；方酸衍生物和环取代的方酸，包括Seta，SeTau和Square染料；萘衍生物(丹酰和氟硅酸钠衍生物)；香豆素衍生物；恶二唑衍生物(吡啶基恶唑，硝基苯并恶唑和苯并恶二唑)；蒽衍生物(蒽醌类，包括DRAQ5，DRAQ7和CyTRAK橙)；芘衍生物(级联蓝等)；恶嗪衍生物(尼罗红，尼罗蓝，甲酚紫，恶嗪170等)；吖啶衍生物(黄醇黄素，吖啶橙，吖啶黄等)；芳基甲胺衍生物(金胺，结晶紫，孔雀石绿)和四吡咯衍生物(卟吩，酞菁，胆红素)；以下荧光化合物的任何类似物和衍生物：CF染料(Biotium)，DRAQ和CyTRAK探针(BioS-tatus)，BODIPY(Invitrogen)，AlexaFluor(Invitrogen)，DyLightFluor(ThermoScientific，Pierce)，Atto和Tracy(SigmaAldrich)，FluoProbes(Interchim)，Abberior染料(Abberior)，DY和MegaStokes染料(Dyomics)，SulfoCy染料(Cyandye)，HiLyteFluor(AnaSpec)，Seta，SeTau和Square染料(BiosearchTechnologies)，SureLight染料(APC，RPEPerCP，Phycobilisomes)(ColumbiaBiosciences)，APC，APCXL，RPE，BPE，别藻蓝蛋白(APC)，氨基胭脂蛋白，APC-Cy7偶联物，BODIPY-FL，CascadeBlue，Cy2，Cy3，Cy3.5，Cy3B，Cy5，Cy5.5，Cy7，荧光素，FluorX，羟基香豆素，丽丝胺罗丹明B，萤光黄，Me-甲氧基香豆素，NBD，PacificBlue，PacificOrange，PE-Cy5偶联物，PE-R-藻红蛋白(PE)，Red613，Seta-555-Azide，Seta-555-DBCO，Seta-555-NHS，Seta-580-NHS，Seta-680-NHS，Seta-APC-780，Seta-PerCP-680，Seta-R-PE-670，SeTau-380-NHS，SeTau-405-马来酰亚胺，SeTau-405-NHS，SeTau-425-NHS，SeTau-647-NHS，TexasRed，TRITC，TruRed，X-Rhodamine，7-AAD(7-氨基放线菌素D，Cg-选择性的)，吖啶橙，色霉素A3，CyTRAK橙(Biostatus)，DAPI，DRAQ5，DRAQ7，溴化乙锭，Hoechst33258，Hoechst33342，LDS751，光辉霉素，碘化丙啶(PI)，SYTOX蓝，SYTOX绿，SYTOX橙，噻唑橙，TO-PRO，菁染料单体，TOTO-1，TO-PRO-1，TOTO-3，TO-PRO-3，YOSeta-1，YOYO-1。可以与本发明的连接体相连，用于研究细胞的荧光化合物，选自下列化合物或其衍生物：DCFH(2'，7'-二氯二氢荧光素，氧化形式)，DHR(二氢罗丹明123，氧化形式，光催化氧化)，Fluo-3(AM酯，pH>6)，Fluo-4(AM酯，pH7.2)，Indo-1(AM酯，低/高钙(Ca2+))，SNARF(pH6/9)。优选的荧光化合物选自：别藻蓝蛋白(APC)，AmCyan1(四聚体，Clontech)，AsRed2(四聚体，Clontech)，蓟绿(单体，MBL)，Azurite，B-藻红蛋白(BPE)，Cerulean，CyPet，DsRed单体(Clontech)，DsRed2(“RFP”，Clontech)，EBFP，EBFP2，ECFP，EGFP(弱二聚体，Clontech)，Emerald(弱二聚体，Invitrogen)，EYFP(弱二聚体，Clontech)，GFP(S65A突变)，GFP(S65C突变)，GFP(S65L突变)，GFP(Y66H突变)，GFP(Y66W突变)，GFPuv，HcRed1，J-Red，Katusha，KusabiraOrange(单聚体，MBL)，mCFP，mCherry(单体，MBL)，mKate(TagFP635，单体，Evrogen)，mKeima-Red(单体，MBL)，mKO，mOrange，mPlum，mRaspberry，mRFP1(单体，Tsien实验室)，mStrawberry，mTFP1，mTurquoise2，P3(藻胆体复合物)，多甲藻黄素-叶绿素-蛋白质复合物(PerCP)，R-phycoerythrin(RPE)，T-Sapphire，TagCFP(二聚体，Evrogen)，TagGFP(二聚体，Evrogen)，TagRFP(二聚体，Evrogen)，TagYFP(二聚体，Evrogen)，tdTomato(串联二聚体)，Topaz，TurboFP602(二聚体，Evrogen)，TurboFPP635(二聚体，Evrogen)，TurbogFP(二聚体，Evrogen)，TurboRFP(二聚体，Evrogen)，TurboYFP(二聚体，Evrogen)，Venus，野生型GFP型，YPet，Zsgreen1(四聚体，Clontech)，ZsYellow1(四聚体，Clontech)。
7)细胞结合配体或受体激动剂，可选自：叶酸衍生物；谷氨酸脲衍生物；生长抑素及其类似物(选自奥曲肽(Sandostatin)和兰瑞肽(Somatuline))；芳香磺酰胺；垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)(PAC1)；血管活性肠肽(VIP/PACAP)(VPAC1，VPAC2)；黑素细胞刺激素(α-MSH)；胆囊收缩素(CCK)/胃泌素受体激动剂；蛙皮素(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)/胃泌素释放肽(GRP)；神经降压素受体配体(NTR1，NTR2，NTR3)；物质P(NK1受体)配体；神经肽Y(Y1-Y6)；归巢肽包括RGD(Arg-Gly-Asp)，NGR(Asn-Gly-Arg)，二聚体和多聚体环状RGD肽(选自cRGDfV)，TAASGVRSMH和LTLRWVGLMS(硫酸软骨素蛋白多糖NG2受体配体)和F3肽；细胞穿透肽(CPPs)；肽激素，如促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和拮抗剂，和促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，通过靶向卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)起作用，以及睾酮产物，选自布舍瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt)，戈那瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，戈舍瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2)，组氨瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-benzyl)-Leu-Arg-Pro-NHEt)，醋酸亮丙瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)，那法瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，曲普瑞林(Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，德舍瑞林，阿巴瑞克(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-isopropyl-Lys-Pro-D-Ala-NH2)，西曲瑞克(Ac-D-2Nal-D-4-chloro-Phe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)，地加瑞克(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-4-aminoPhe(L-hydroorotyl)-D-4-aminoPhe(carbamoyl)-Leu-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH2)和加尼瑞克(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-pyridyl)Ala-Ser-Tyr-D-(N9,N10-diethyl)-homoArg-Leu-(N9,N10-diethyl)-homoArg-Pro-D-Ala-NH2)；模式识别受体(PRR)，选自类Toll受体(TLR)配体，C型凝集素和Nodlike受体(NLRs)；降钙素受体激动剂；整联蛋白受体及其受体亚型(选自αVβ1，αVβ3，αVβ5，αVβ6，α6β4，α7β1，αLβ2，αIIbβ3)激动剂(选自GRGDSPK，环(RGDfV)(L1)及其衍生物[环(-N(Me)R-GDfV)，环(R-Sar-DfV)，环(RG-N(Me)D-fV)，环(RGD-N(Me)fV)，环(RGDf-N(Me)V)(西仑吉肽)]；纳米抗体(VHH(骆驼科动物Ig)的衍生物)；结构域抗体(dAb，VH或VL结构域的衍生物)；双特异性T细胞接头(BiTE，双特异性双抗体)；双重亲和力重定向(DART，双特异性双抗体)；四价串联抗体(TandAb，二聚双特异性双抗体)；Anticalin(Lipocalins的衍生物)；Adnectin(第10FN3(纤连蛋白))；设计的锚蛋白重复蛋白(DARPins)；Avimers；EGF受体和VEGF受体的激动剂。
8)上述任何药物的药学上可接受的盐，酸或其衍生物，水合物或水合盐；或晶体结构；或任何上述药物的旋光异构体，外消旋物，非对映异构体或对映异构体。
11.根据权利要求1的偶联物，其中细胞毒性分子是发色团分子，该偶联物用于检测，监测或研究细胞结合分子与靶细胞的相互作用和/或其功能，和/或偶联物与靶细胞的相互作用。
12.根据权利要求1的偶联物，其中细胞毒性分子是聚亚烷基二醇，包括聚乙二醇(PEG)，聚(丙二醇)，环氧乙烷或环氧丙烷的共聚物，或它们的类似物，将偶联物施用于哺乳动物时，用于延长其细胞结合分子的半衰期。
13.根据权利要求1的偶联物，其中细胞毒性分子是细胞结合配体，细胞受体激动剂或细胞受体结合分子，偶联物用作靶向导体/导向器以将偶联物递送至恶性细胞，或调节或共刺激期望的免疫应答或改变信号传导途径。
14.根据权利要求1或2的偶联物，其中细胞毒性分子选自：tubulysin，加利车霉素，澳瑞他汀，美登素，CC-1065类似物，柔红霉素和多柔比星化合物，紫杉醇(紫杉烷类)，隐藻菌素，埃坡霉素，苯并二氮卓二聚体(包括吡咯并苯并二氮卓二聚体(PBD)，托美霉素二聚体，氨茴霉素二聚体，吲哚并苯并二氮卓二聚体，咪唑并苯并二氮卓二聚体，或恶唑烷基苯并二氮卓二聚体及其衍生物)，加利车霉素和烯二炔类抗生素，放线菌素，鹅膏毒肽，鹅膏蕈碱，氮丝菌素，博来霉素，表柔比星，他莫昔芬，伊达比星，多拉司他汀/澳瑞他汀(包括MMAE，MMAF，澳瑞他汀PYE，澳瑞他汀TP，澳瑞他汀2-AQ，6-AQ，EB(AEB)，EFP(AEFP)及其类似物)，多卡霉素，格尔德霉素，甲氨喋呤，噻替派，长春地辛，长春新碱，半米塔林，nazumamides，微晶蛋白，放射敏素，alterobactin，microsclerodermins，theonellamides，esperamicin，siRNA，miRNA，piRNA，核溶解酶和/或药学上可接受的盐，酸，和/或它们的类似物，衍生物，水合物或水合盐；或晶体结构；或任何上述药物的旋光异构体，外消旋物，非对映异构体或对映异构体。
15.根据权利要求1或3的偶联物，其中细胞结合剂/分子选自抗体，蛋白质，probody，纳米抗体，维生素(包括叶酸)，多肽，聚合物胶束，脂质体，基于脂蛋白的药物载体，纳米颗粒药物载体，树枝状大分子，以及涂覆在上述分...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵珞博永新，黄圆圆，杨庆良，盖顺，叶杭波，徐怡芳，郭辉辉，曹敏君，李雯君，蔡湘，周晓迈，谢洪生，贾军祥，郭芝香，林晨，杨炎磊，叶智鸧，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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