本发明专利技术公开了一种具有抗癌活性的吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术以5‑甲基‑1‑氢‑吡唑甲酸乙酯为起始化合物，通过烷基化、还原、氯化、成盐和金属交换反应得到吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物，通式可表示为[LRu(p‑cymene)Cl](X)(L＝吡唑官能团化的氮杂环卡宾配体，X为阴离子)。该种氮杂环卡宾钌化合物在乳腺癌细胞(Bcap‑37)、肠癌细胞(LoVo)、胃癌细胞(SCG7901)和耐顺铂胃癌细胞(SCG7901‑R)的细胞毒性实验中，能有效抑制癌细胞分裂繁殖。该种氮杂环卡宾钌化合物结构多变、合成方便、性能稳定、环境友好，在空气中能长期稳定存在，在制药和精细化工行业中具有广泛的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗癌药物领域，具体涉及一种具有抗癌活性的吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物。
技术介绍
金属化合物在抗肿瘤药物领域里具有非常大的应用价值，例如最早被批准运用于临床的顺铂类金属化合物，如今已作为化疗药物用来治疗癌症。但是顺铂类药物在使用过程会有剂量限制性毒性和使癌细胞产生耐药性。为了克服这些缺点，就需要寻找更多更新颖的金属化合物。氮杂环卡宾金属化合物因其具有稳定的配位能力、合成方便、结构多变，在生物化学领域得到了广泛的应用。其中氮杂环卡宾金、银、铂、钌具有抗肿瘤活性，显示出了潜在的药用价值。因此，开发一类具有抗癌活性的氮杂环卡宾钌化合物在抗癌药物研发方面具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的具有抗癌活性的吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物及其制备方法和应用。一种吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物，结构通式为[LRu(p-cymene)Cl]+(X)-，其中阳离子[LRu(p-cymene)Cl]+的结构式如下：其中，R1和R2独立地选自C1～C5烷基、取代或者未取代的苄基、取代或者未取代的苯基；所述的苄基或苯基上的取代基选自一个或多个C1～C5烷基、卤素、三氟甲基。该类化合物以吡唑官能团化的氮杂环卡宾化合物为配体，其中心原子为二价钌金属离子，分别与一个吡唑碳原子、一个卡宾碳原子，一个氯离子和一个p-cymene基团配位。其中吡唑官能团化的氮杂环卡宾配体的结构如下：作为优选，所述的R1和R2独立地选自甲基、乙基、异丙基、苄基、2,4,6-三甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、4-叔丁基苄基、4-三氟甲基苄基、2,3,4,5,6-五甲基苄基或2,3,4,5,6-五氟苄基。作为优选，所述的氮杂环卡宾钌化合物的阴离子X-为六氟磷酸根离子，四氟硼酸根离子或卤素离子。本专利技术还提供了一种所述的氮杂环卡宾钌化合物的制备方法，包括：(1)以乙腈为溶剂，加入吡唑官能化的咪唑盐配体和氧化银，避光反应4-6小时，得到中间反应液；其中，咪唑盐配体的结构如下：(2)向步骤(1)得到的中间反应液中加入[Ru(p-cymene)Cl2]2，继续反应2-4小时，经过后处理得到所述的氮杂环卡宾钌化合物。步骤(1)中，咪唑盐配体和氧化银的摩尔比为2：1，反应温度为40～60℃。其中，原料咪唑盐配体采用如下方法制备得到：以5-甲基-1-氢-吡唑甲酸乙酯为起始化合物，通过烷基化、还原、氯化、与取代咪唑反应得到吡唑官能化的咪唑盐配体。步骤(2)中，咪唑盐配体与[Ru(p-cymene)Cl2]2的摩尔比为2：1，反应温度为室温。所述的后处理包括：对反应液进行过滤，滤液浓缩，加入乙醚，重结晶得到吡唑官能化的氮杂环卡宾钌化合物。本专利技术还提供了一种所述的氮杂环卡宾钌化合物在制备抗癌药物中的应用。作为优选，所述的抗癌药物用于预防或/和抑制乳腺癌细胞(Bcap-37)、肠癌细胞(LoVo)、胃癌细胞(SCG7901)和耐顺铂胃癌细胞(SCG7901-R)本专利技术合成的新型吡唑官能化的氮杂环卡宾钌化合物，其中吡唑环上的取代基和咪唑环上的取代基容易改变、易于合成、性能稳定、环境友好，在空气中能长期稳定存在。在乳腺癌细胞(Bcap-37)、肠癌细胞(LoVo)、胃癌细胞(SCG7901)和耐顺铂胃癌细胞(SCG7901-R)的细胞毒性实验中，表现出非常理想的生物活性，能有效抑制癌细胞分裂繁殖。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但不限制本专利技术的内容。实施例15-甲基-1-氢-吡唑甲酸乙酯(30.8g，200mmol)溶于200mL干燥四氢呋喃溶液中，在冰浴条件下缓慢加入去油氢化钠(4.8g，200mmol)，完全加入氢化钠后升温至50℃搅拌1小时，冷却至室温。然后将碘甲烷(28.2g，200mmol)溶于100mL四氢呋喃中，缓慢滴加到反应中，滴加完毕，加热至50℃继续搅拌2小时。反应完全后，冷却至室温，减压除去四氢呋喃，然后加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机层，干燥，减压除去乙酸乙酯得到5-甲基-1-甲基-吡唑甲酸乙酯26.6g，85％。在干燥的三颈烧瓶中加入氢化铝锂(3.8g，100mmol)，200mL干燥的四氢呋喃，然后将5-甲基-1-甲基-吡唑甲酸乙酯(16.8g，100mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃中，缓慢滴加到三颈烧瓶中，滴加完毕继续搅拌4小时。还原完毕，滴加无水乙醇除去剩余的四氢铝锂，减压除去四氢呋喃后加入500mL甲醇，调节pH至中性，加热回流6小时，抽滤，滤液浓缩后溶于100mL二氯甲烷，过滤，并用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次,有机层干燥后浓缩得到5-甲基-1-甲基-吡唑甲醇8.8g，70％。将5-甲基-1-甲基-吡唑甲醇(6.3g，50mmol)溶于20mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴加二氯亚砜(6g，50mmol)，滴加完毕继续搅拌2小时，反应完全后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，然后加入200mL二氯甲烷萃取，有机层合并、干燥、浓缩、后得到3-氯甲基-1-甲基-5-甲基吡唑6.5g，90％。在50mL圆底烧瓶中加入3-氯甲基-1-甲基-5-甲基吡唑(1.44g，10mmol)和N-(2,4,6-三甲基苯基)咪唑(1.86g，10mmol)，乙腈20mL，加热回流6小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将得到的固体溶于水，过滤，滤液中滴加饱和六氟磷酸铵水溶液，析出固体，干燥后得到3.8g咪唑盐配体(HL1PF6)，产率88％。在50℃温度下，将配体HL1PF6，440mg(1mmol),乙腈10mL，氧化银116mg(0.5mmol)，反应4小时，然后加入[Ru(p-cymene)Cl2]2306mg(0.5mmol)室温继续反应2小时，离心过滤，滤液浓缩至2mL，加入乙醚析出黄色固体，将黄色固体用乙醚洗涤2次，再用乙腈溶解，缓慢加入乙醚，重结晶得到355mg氮杂环卡宾配体配位的钌化合物1，产率50％。1HNMR(CD3CN):7.51(s,1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),7.00(s,1H),6.34(s,1H),5.88,5.76,5.41,5.32(bothd,4H),5.30,4.96(bothd,2H),3.82(s,3H),2.50(s,3H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),2.00(s,3H),1.99-1.97(m,1H),1.62(s,3H),1.12,0.60(bothd,6H).13CNMR(CD3CN):175.8(Ru-C),145.8,144.3,144.1,140.2,138.8,137.5,136.8,130.0,128.6,125.2,121.2,108.4,90.5,88.5,48.8,46.2,31.6,24.0,21.0,19.8,19.6,17.8,15.4,11.1ppm。实施例2配体HL2PF6参照实施例1方法合成，溴乙烷代替碘甲烷。在50℃温度下，加入配体HL2PF6，454mg(1mmol)，乙腈10mL，氧化银116mg(0.5mmol)，反应4小时，然后加入[Ru(p-cymene)Cl2]2306mg(0.5mmol)室温继续反应2小时，离心过滤，滤液浓缩至2mL，加入乙醚析本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物，其特征在于，结构通式为[LRu(p‑cymene)Cl]+(X)‑，其中阳离子[LRu(p‑cymene)Cl]+的结构式如下：其中，R1和R2独立地选自C1～C5烷基、取代或者未取代的苄基、取代或者未取代的苯基；所述的苄基或苯基上的取代基选自一个或多个C1～C5烷基、卤素、三氟甲基。
【技术特征摘要】
1.一种吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物，其特征在于，结构通式为[LRu(p-cymene)Cl]+(X)-，其中阳离子[LRu(p-cymene)Cl]+的结构式如下：其中，R1和R2独立地选自C1～C5烷基、取代或者未取代的苄基、取代或者未取代的苯基；所述的苄基或苯基上的取代基选自一个或多个C1～C5烷基、卤素、三氟甲基。2.根据权利要求1所述的氮杂环卡宾钌化合物，其特征在于，所述的氮杂环卡宾钌化合物的阴离子X-为六氟磷酸根离子，四氟硼酸根离子或卤素离子。3.一种如权利要求1～2任一项所述的氮杂环卡宾钌化合物的制备方法，其特征在于，包括：(1)以乙腈为溶剂，加入吡唑官能化的咪唑盐配体和氧化银，避光反应4-6小时，得到中间反应液；其中，咪唑盐配体的结构如下：(2...
【专利技术属性】
技术研发人员：王杭祥，陈超，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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