一种镍催化的新型含氮三齿配体合成的方法技术

本方法公开了一种镍催化的新型含氮三齿配体合成的方法，以溴代吡啶亚胺和手性噁唑啉为原料，以廉价金属镍为催化剂，以dppp为配体，叔丁醇锂做为碱，以甲苯为溶剂，在120℃温度下，反应24小时制得新型含氮三齿配体，提供了一条高效快速合成含噁唑啉的三齿配体的路线，使用了催化量的镍和配体，反应可以高产率，高适用性的进行，本反应是立体专一性，可以得到对映体纯的噁唑啉类化合物，合成的目标产物可以直接作为不对称催化的配体。

【技术实现步骤摘要】

本方法涉及一种配体合成方法，具体地说，是一种廉价金属镍催化的高效合成含氮三齿配体的方法。
技术介绍
含有手性噁唑啉的含氮三齿配体在实现高对映选择性的转化中十分高效[a)Tetrahedron:Asymmetry 1998,9,1-45.]，当前人们大多以酸或含氰基化合物为底物构建这类分子。Meyers，Chang等人已经发展了几种方法来构建这类化合物[a)J.Org.Chem.1991,56,1961-1963.b)Org.Lett.2010,12,1868-1871.]。为了弥补之前方法的不足之处，我们课题组也发展了一种过渡金属钯催化偶联的方法来构建这类化合物[a)Org.Lett.2015,17,5939-5941.]。然而，过渡金属钯属于贵金属，地球含量少且价格昂贵，因此，通过地球含量高的廉价金属来代替钯去实现这个反应是十分有价值的。因此，我们发展了一种廉价金属镍催化的高效合成含氮三齿配体的方法。本专利技术通过廉价金属镍催化一锅法成功实现了含氮三齿配体的构建。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种有效的合成含氮三齿配体的方法，是由廉价金属镍催化的偶联反应，能够高效构建含有手性噁唑啉环的三齿配体。本专利技术是通过以下技术方案来实现的：本专利技术公开了一种镍催化的新型含氮三齿配体合成的方法，以溴代吡啶亚胺和手性噁唑啉为原料，以廉价金属镍为催化剂，以dppp为配体，叔丁醇锂做为碱，以甲苯为溶剂，在120℃温度下，反应24小时制得新型含氮三齿配体，亚胺、手性噁唑啉、金属镍、dppp、叔丁醇锂的摩尔比为1：1.2：0.1：0.2：4，甲苯4mL，亚胺的结构式为R1为单取代或多取代的烷基。作为进一步地改进，本专利技术所述的R1为2,6-二甲基取代或2,6-二乙基取代或2,6-二异丙基取代作为进一步地改进，本专利技术所述的手性噁唑啉为光学纯，结构式为其中R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基苄基中的任意一种。作为进一步地改进，本专利技术所述的金属镍为无水溴化镍。作为进一步地改进，本专利技术所用甲苯经过重蒸无水处理。作为进一步地改进，本专利技术所述的加热24小时。作为进一步地改进，本专利技术所得的产物是依次经过萃取、薄层层析和柱层析加以分离而成。本专利技术方法提供了一种有效的以廉价金属镍为催化剂，高效构建函授性噁唑啉三齿配体的方法。与现有方法相比，该方法适用于多种不同类型的配体，反应条件温和，操作简便，所用金属经济性更高。另外，反应无需其他任何的有毒过渡金属(如钌、铑、钯等)盐类的加入，在药物合成上具有较大的实际应用价值。且反应的官能团容忍性好，光学纯度极高也较高。本专利技术优点在于：1)提供了一条高效快速合成含噁唑啉的三齿配体的路线。2)使用了催化量的镍和配体，反应可以高产率，高适用性的进行。3)本反应是立体专一性，可以得到对映体纯的噁唑啉类化合物。4)合成的的目标产物可以直接作为不对称催化的配体。具体实施方式氮气保护下，式1(1mmol,1equiv)与式2(S)-噁唑啉环(1.2equiv)在4mL甲苯中，无水溴化镍(10mol％)，dppp(20mol％)，叔丁醇锂(4.0equiv)，120度反应24小时，石油醚/乙酸乙酯过柱，得到含手性噁唑啉的三齿配体式3。式1和式3中R1为单取代或多取代的烷基等，例如，2,6-二甲基取代2,6-二乙基取代2,6-二异丙基取代等，式2和式3中R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苄基等。Pd为NiCl2、NiBr2、Ni(OAc)2、Ni(COD)2、Ni(DME)2，优选NiBr2；配体为单磷配体和双膦配体，优选dppp；碱为无机碱，优选叔丁醇锂；溶剂为高沸点非极性溶剂，优选甲苯。本专利技术所述的亚胺、噁唑啉、金属镍、dppp、叔丁醇锂的摩尔比为1：1.2：0.1：0.2：4。本专利技术产物3可以作为不对称催化良好的配体，并得到广泛应用，如式IV-VIII((a)J.Chen,T.Xi,Z.Lu,Org.Lett.2014,16,6452-6455.(b)J.Guo,J.Chen,Z.Lu,Chem.Commun.2015,51,5725-5727；下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步地说明，以下实施例解释本专利技术，所有反应在无空气的氩气和脱气的溶剂中进行，但并不限制本
技术实现思路
。式2的制备通过已知文献步骤合成(W.R.Leonard,J.L.Romine,A.I.Meyers,J.Org.Chem.1991,56,1961-1963.)。实例1(S,E)-N-(1-(6-(4-(tert-butyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-yl)ethylidene)-2,6-dim ethylaniline(IIIa):yield 53％；[α]D20＝-45.7(c＝1.09,CHCl3)；1H NMR:(400.1MHz,CDCl3)δ8.50(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),4.49(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),4.35(t,J＝8.6Hz,1H),4.15(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),2.26(s,3H),2.024(s,3H),2.019(s,3H),1.00(s,9H).实例2(S,E)-N-(1-(6-(4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-yl)ethylidene)-2,6-dimet hylaniline(IIIb):yiel 57％；[α]D20＝-47.3(c＝1.06,CHCl3)；1H NMR:(400.1MHz,CDCl3)δ8.50(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.19(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),4.55(dd,J＝9.4,8.2Hz,1H),4.29-4.15(m,2H),2.26(s,3H),2.02(s,6H),1.97-1.85(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H).实例3(S,E)-N-(1-(6-(4-benzyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridin-2-yl)ethylidene)-2,6-dimethy laniline(IIIc):yield 60％；[α]D20＝-2.5(c＝0.99,CHCl3)；1H NMR:(400.1MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.16(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.36-7.20(m,5H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),4.74-4.63(m,1H),4.46(dd,J＝9.2,8.4Hz,1H),4.26(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),3.32(dd,J＝14.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种镍催化的新型含氮三齿配体合成的方法，其特征是以溴代吡啶亚胺和手性噁唑啉为原料，以廉价金属镍为催化剂，以dppp为配体，叔丁醇锂做为碱，以甲苯为溶剂，在120℃温度下，反应24小时制得新型含氮三齿配体，所述的亚胺、手性噁唑啉、金属镍、dppp、叔丁醇锂的摩尔比为1：1.2：0.1：0.2：4，甲苯4mL，所述的亚胺的结构式为R1为单取代或多取代的烷基。

【技术特征摘要】
1.一种镍催化的新型含氮三齿配体合成的方法，其特征是以溴代吡啶亚胺和手性噁唑啉为原料，以廉价金属镍为催化剂，以dppp为配体，叔丁醇锂做为碱，以甲苯为溶剂，在120℃温度下，反应24小时制得新型含氮三齿配体，所述的亚胺、手性噁唑啉、金属镍、dppp、叔丁醇锂的摩尔比为1：1.2：0.1：0.2：4，甲苯4mL，所述的亚胺的结构式为R1为单取代或多取代的烷基。2.根据权利要求1所述的镍催化的新型含氮三齿配体合成的方法，其特征是所述的R1为2,6-二甲基取代或2,6-二乙基取代或2,6-二异丙基取代3.根据权利要求1或2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆展，吉崇磊，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33