新的杂环衍生物及其在神经性疾病治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及新的杂环衍生物及其在神经性疾病治疗中的应用，尤其涉及新的式(I)杂环化合物，在式(I)中，所有的变量均如说明书中所定义，本发明专利技术还涉及其药用组合物、其组合产品以及它们作为药物的用途，特别用于通过抑制BACE‑1或BACE‑2而治疗阿尔茨海默病或糖尿病的用途。

Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

The present invention relates to novel heterocyclic derivatives and its application in the treatment of neurological diseases, in particular to a new type of heterocyclic compounds (I), the type (I), all of the variables are as defined in the specification, and the present invention also relates to pharmaceutical compositions, the combination of products and their use as medicaments. Especially for through inhibition of BACE 1 or BACE 2 use and treatment of Alzheimer's disease or diabetes.

【技术实现步骤摘要】
本申请为2012年1月11日提交的、专利技术名称为“新的杂环衍生物及其在神经性疾病治疗中的应用”的PCT申请PCT/EP2012/050395的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2013年9月3日，申请号为201280011449.7。
本专利技术涉及新的杂环衍生物及其可药用的盐、其药用组合物、其药用组合产品及其作为药物的用途，特别是通过抑制BACE-1治疗神经退行性疾病或通过抑制BACE-2治疗糖尿病的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病是一种破坏性神经退行性疾病。其散在发生的形式影响老年人群(＞75岁的发病率急剧增加)，此外，还有许多家族性形式，疾病发作在人生的第四个或第五个十年中。从病理学上来说，其特征在于：在患者脑中存在细胞外衰老斑和细胞内神经原纤维缠结。衰老斑的核组成是小的4kDa淀粉样蛋白肽类。它们通过蛋白水解加工一种大的跨膜蛋白-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生。β-分泌酶(BACE-1)对APP的裂解能够释放可溶性APP-β片段，而99个氨基酸长的C-末端保持束缚至膜上。该C-末端片段随后被γ-分泌酶(膜多酶复合物)蛋白水解加工以产生各种长度(主要是40至42个)的氨基酸长的淀粉样蛋白肽(Hardy J，Selkoe DJ(2002)Science；297(5580)：353-356)。在病理学状态下，如果这些肽的产生速率提高，或如果它们从脑中的去除被干扰，那么脑淀粉样蛋白肽浓度的增加会导致寡聚物、原纤维以及最终斑块的形成(Farris W等人(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。已经显示，脑中淀粉样蛋白肽和斑块的沉积是阿尔茨海默病发病机制中第一可测量的事件，并且它是突触、突触性接触和神经元丧失的触发器(Grimmer T等人(2009)Neurobiology of Aging；30(12)：1902-1909)。由大量神经元丧失引起的脑萎缩之后是认知、记忆、定位以及进行日常生活能力的损害，即临床上表现为痴呆(Okello A等人(2009)Neurology；73(10)：754-760)。BACE-1也称为Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，是一种在神经元中高度表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP共定位于Golgi和内吞隔室中(Willem M，Lammich S，Haass C(2009)Semin.Cell Dev.Biol；20(2)：175-182)。在小鼠中进行的敲除研究已证明存在淀粉样蛋白肽形成的缺失，然而动物是健康且是具备生殖能力的(Ohno M等人(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。APP-过表达小鼠中BACE-1的基因切除已证明无斑块形成以及认知缺陷的逆转(Ohno M等人(2004)Neuron；41(1)：27-33)。BACE-1水平在散发型阿尔茨海默病患者的脑中有所升高(Hampelh，Shen Y(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)。总体看来，这些发现表明BACE-1的抑制可以是阿尔茨海默病的一种有利的治疗策略。β-位淀粉样前体蛋白裂解酶2(BACE-2)是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β细胞和其它外周组织中高度表达(Brian D.Bennett，Safura Babu-Khan，Richard Loeloff，Jean-Claude Louis，Eileen Curran；Martin Citron，和Robert Vassar(2000)JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2与BACE-1或β分泌酶密切相关。然而，尽管结构和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特异性似乎不同。尽管Aβ或β-淀粉样蛋白肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2却不会产生任何形式的Aβ(Vassar，R.，Bennett，B.D.，Babu-Khan，S.，Kahn，S.，Mendiaz，E.A.，Denis，P.，Teplow，D.B.，Ross，S.，Amarante，P.，Loeloff，R.，Luo，Y.，Fisher，S.，Fuller，J.，Edenson，S.，Lile，J.，Jarosinski，M.A.，Biere，A.L.，Curran，E.，Burgess，T.，Louis，J.-C.，Collins，F.，Treanor，J.，Rogers，G.，和Citron，M.(1999)Science 286，735-741)。跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β-细胞增殖和胰岛素分泌中起到重要的作用(Pinar Akpinar，Satoru Kuwajima，Jan Krützfeldt，和Markus Stoffel(2005)Tmem27：Cell Metabolism.2(6)385-397)，已经被鉴定为BACE-2的底物(WO 2010/063718)。Tmem27以二聚体的形式存在，胞外域以β细胞特异方式被裂解并自血浆中流出。全长Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白)的过度表达增加了β细胞的增殖，这说明全长蛋白是该生物学功能所需要的。Tcf1(肝细胞核因子-1α，HNF-1α)控制着TMEM27的转录。Tcf1定向缺失的小鼠能够减少β细胞量，采用RNAi敲除Tmem27导致细胞增殖的减少。与其野生型同窝幼崽相比，在胰腺β细胞中提高Tmem27表达的转基因小鼠显示β细胞量增加。该数据表明，TMEM27在β细胞量的控制方面起到了作用，抑制能够裂解TMEM27的BACE-2可以用于治疗β细胞量的损失和功能，它们是导致糖尿病的根本原因。总体看来，这些发现表明BACE-2的抑制可以是治疗和预防与β细胞量减少和/或功能降低有关的糖尿病(例如II型糖尿病)的一种有利策略。专利技术概述本专利技术涉及具有BACE抑制活性的新的杂环衍生物、其制备、其医学用途以及含有它们的药物。更具体地讲，第一方面，本专利技术涉及下式化合物或其可药用的盐：其中：X1为CR1或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；X5为CR5或N；其中X1、X3、X4和X5中至少一个为N，X1、X3、X4和X5中不多于2个为N；或者X1为CR1或N；X3为CR3、N或S；X4为键；X5为CR5、N或S；其中X1、X3和X5中至少一个为N或S，X1、X3和X5中不多于2个为N，X3和X5中不多于1个为S；R1为氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；R2为芳基、杂芳基或非芳族杂环基团G1，其中基团G1任选被1、2、3或4个独立选自下列的基团所取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(Ie)化合物或其盐的方法，其中：R2为吡啶‑2‑基或吡嗪‑2‑基，其被2个取代基取代，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶‑2‑基或吡嗪‑2‑基的对位，一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶‑2‑基或吡嗪‑2‑基的邻位，其中所述取代基独立选自氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；R5为氢或氟；R6为甲基、氟甲基或二氟甲基；且每个R11和R12独立为选自下列的基团：氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，该方法包括：a)使式(IIe)化合物或其盐：其中R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，并且PG为保护基团，与式(III)化合物或其盐反应：其中R2如式(Ie)所定义，且L为离去基团；b)使式(IIf)化合物或其盐：其中R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，Hal为卤素，且PG为保护基团，与式(IIIa)化合物或其盐反应：其中R2如式(Ie)所定义；或c)使式(IIg)化合物或其盐：其中R2、R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，与氨反应。

【技术特征摘要】
2011.01.13 IN 77/DEL/2011;2011.09.14 US 61/534,5911.制备式(Ie)化合物或其盐的方法，其中：R2为吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被2个取代基取代，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位，一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的邻位，其中所述取代基独立选自氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；R5为氢或氟；R6为甲基、氟甲基或二氟甲基；且每个R11和R12独立为选自下列的基团：氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，该方法包括：a)使式(IIe)化合物或其盐：其中R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，并且PG为保护基团，与式(III)化合物或其盐反应：其中R2如式(Ie)所定义，且L为离去基团；b)使式(IIf)化合物或其盐：其中R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，Hal为卤素，且PG为保护基团，与式(IIIa)化合物或其盐反应：其中R2如式(Ie)所定义；或c)使式(IIg)化合物或其盐：其中R2、R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，与氨反应。2.用于制备式(Ie)化合物或其盐的权利要求1的方法，其包括使式(IIe)化合物或其盐：其中R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，并且PG为保护基团，与式(III)化合物或其盐反应：其中R2如式(Ie)所定义，且L为离去基团。3.用于制备式(Ie)化合物或其盐的权利要求1的方法，其包括使式(IIf)化合物或其盐：其中R5、R6、R11和R12如式(Ie)所定义，Hal为卤素，且PG为保护基团，与式(IIIa)化合物或其盐反应：其中R2如式(Ie)所定义。4.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴迪格，M·舍布罗鲁，K·胡尔特，S·雅基耶，R·M·吕尔恩德，R·马绍尔，H·鲁伊格尔，M·廷特尔诺特布洛莱伊，S·J·费恩施塔尔，M·沃格特勒，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH