【技术实现步骤摘要】
鹅膏毒素的衍生物及其与细胞结合分子的偶联
[0001]本申请是申请日为2018年11月1日、申请号为201680084667.7、专利技术名称为“鹅膏毒素的衍生物及其与细胞结合分子的偶联”的申请的分案申请。
专利
[0002]本专利技术涉及新的细胞毒性剂——鹅膏毒素的衍生物及将这些衍生物用化学方式连接到细胞结合剂，来特异性地靶向杀灭细胞群。
[0003]专利技术背景
[0004]抗体
‑
药物偶联物(ADC)，利用单克隆抗体(mAbs)的靶向能力将高毒性药物递送至肿瘤细胞。西雅图基因/武田的Brentuximab vedotin(Adcetris)和ImmunoGen/罗氏的Trastuzumab emtansine(Kadcyla)上市已证明这类产品在技术上可行，治疗有效，能够获得监管部门的批准(Sassoon，I.和Blanc，V.，Laurent
‑
Ducry编，Antibody
‑
DrugConjugates，Methods in Molecular Biol...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
1.结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型结晶结构；或其光学异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体。其中
‑‑‑‑‑
代表连接芳香(吲哚)环的任何碳位置的单键；表示任选的单键或缺省键。R1和R2独立选择于H，OH，CH2OH，CH(OH)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(OH)CH3，C1‑
C8烷基，
‑
OR
12
(醚)，C2‑
C8烯基，炔基，杂烷基，
‑
OCOR
12
(酯)，
‑
OC(＝O)OR
12
‑
(碳酸酯)，
‑
OC(＝O)NHR
12
(氨基甲酸酯)。C3‑
C8芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷基羰基。R3和R4独立选择于H，OH，
‑
OR
12
(醚)，
‑
OCOR
12
(酯)，
‑
OCOCH3(乙酸酯)，
‑
OCOOR
12
(碳酸酯)，
‑
OC(＝O)NHR
12
(氨基甲酸酯)，
‑
OP(O)(OR
12
)(OR
12
’
)(磷酸盐)，OP(O)(NHR
12
)(NHR
12'
)(磷酰胺)，O
‑
SO3‑
或O
‑
糖苷；R5选自H，OH，NH2，NHOH，NHNH2，
‑
OR
12
，
‑
NHR
12
，NHNHR
12
，
‑
NR
12
R
12'
，N(H)(R
12
)R
13
CO(Aa)
p
，(氨基酸或肽，其中Aa为氨基酸或多肽，p代表0
‑
6)；R6选自H，OH，CH2OH，CH(OH)CH2OH，CH(CH2OH)2，CH(CH3)OH，CH2CH2OH，PrOH，BuOH，C1～C8烷基，
‑
OR
12
(醚)，C2～C8链烯基，炔基，杂烷基，
‑
OCOR
12
(酯)；C3～C8芳基，杂环或碳环。R7,R8和R9独立选择于H,OH,CH3,CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH2OH,CH(OH)CH2OH,CH2CH(OH)CH2OH,CH(CH2OH)2,CH2C(OH)(CH2OH)2,CH2C(OH)(CH3)(CH2OH),CH2C(OH)(CH(CH3)2)(CH2OH),CH2CH2OH,PrOH,BuOH,CH2COOH,CH2CH2COOH, CH(OH)COOH,CH2CONH2,CH2CH2CONH2,CH2CH2CH2CH2NH2,CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2,C1～C8烷基，CH2Ar，CH2SH，CH2SR
12
，CH2SSR
12
，CH2SSAr，CH2CH2SCH3，
‑
OR
12
(醚)，C2～C8烯基，炔基，杂烷基，
‑
OCOR
12
(酯)C3～C8芳基，杂环或碳环。R
10
选自H，NH2，OH，SH，NO2，卤素，
‑
NHOH，
‑
N3(叠氮基)；
‑
CN(氰基)；C1～C8烷基，C2～C8烯基，炔基，杂烷基；C3～C8芳基，杂环或碳环；
‑
OR
12
(醚)，
‑
OCOR
12
(酯)，
‑
OCOCH3(乙酸酯)，
‑
OC(O)OR
12
(碳酸酯),OC(O)CH(R
12
)NHAa(Aa是氨基酸基团)，
‑
NR
12
R
12'
(胺)，
‑
NR
12
COR
12'
(胺)，
‑
NR
12
NR
12'
NR
12"
(胺)，
‑
OCONR
12
R
12
’
(氨基甲酸酯)；
‑
NR
12
(C＝NH)NR
12'
R
12”(胍)；(氨基酸或肽，其中Aa是氨基酸或多肽，p代表0
‑
6)；
‑
NR
12
CO(Aa)p(氨基酸或肽，其中Aa是氨基酸或多肽，p代表0
‑
6)。
‑
N(R
12
)CONR
12'
R
12”(尿素)；
‑
OCSNHR
12
(硫代氨基甲酸酯)；
‑
SH(硫醇)；
‑
SR
12
(硫化物)；
‑
S(O)R
12
(亚砜)；
‑
S(O2)R
12
(砜)；
‑
SO3，HSO3，HSO2或HSO3‑
,SO
32
‑
or
‑
HSO2‑
(亚硫酸盐)的
盐；
‑
OSO3‑
；
‑
N(R
12
)SOOR
12'
(磺酰胺)；H2S2O5或S2O
52
‑
(偏亚硫酸氢盐)的盐；PO3SH3，PO2S2H2，POS3H2，PS4H2或PO3S3‑
，PO2S
23
‑
，POS
33
‑
，PS
43
‑
(单
‑
，二
‑
，三
‑
和四硫代磷酸酯)的盐；
‑
(R
12
O)2POSR
12
’
(硫代磷酸酯)；HS2O3或S2O
32
‑
(硫代硫酸盐)的盐；HS2O4或S2O
42
‑
(连二亚硫酸盐)的盐，(P(＝S)(OR
12
)(S)(OH))或与阳离子形成的盐(二硫代磷酸酯)；
‑
N(R
12
)OR
12'
(羟胺衍生物)；R
12
C(＝O)NOH或与阳离子(异羟肟酸)形成的盐；(HOCH2SO2‑
或其盐(甲醛次硫酸盐)；
‑
N(R
12
)COR
12'
(酰胺)；R
12
R
12'
R
12'
NPO3H(三烷基磷酰胺或氨基磷酸)；或ArAr'Ar”NPO3H(三芳基鏻)；OP(O)(OM1)(OM2)，OCH2OP(O)(OM1)(OM2)，OSO3M1；O
‑
糖苷(葡糖苷，半乳糖苷，甘露糖苷，葡萄糖醛酸苷，阿洛糖苷，果糖苷等)，NH
‑
糖苷，S
‑
糖苷或CH2‑
糖苷；M1和M2独立地为H，Na，K，Ca，Mg，NH4，NR1'R2'R3'；R1'，R2'和R3'独立地为H，C1～C8烷基；Ar，Ar'，Ar”是C3‑
C8芳基或杂芳基。R
11
是H，C1～C8烷基；C2～C8链烯基，炔基，杂烷基；C3～C8芳基，杂芳基。R
12
，R
12
’
和R
12”独立地选自H，C1～C8烷基；C2～C8链烯基，炔基，杂烷基；C3～C8芳基，杂芳基，杂环或碳环。X是S，O，NH，SO，SO2或CH2。m是0或1；n是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20。L是连接体或连接体
‑
细胞结合分子(Q)共价结合簇，或连接体上具有能够与细胞结合剂(CBA)连接的官能团的连接体。L最好是可释放的连接体，其结构式为：
‑
Ww
‑
(Aa)r
‑
Tt
‑
；或
‑
Ww
‑
(Aa)r
‑
Tt
‑
Q；或Q
‑
Ww
‑
(Aa)r
‑
Tt
‑
；其中W是延伸单元；w是0或1；Aa是包含独立氨基酸的氨基酸单元；r是范围从0到100的整数。延伸物单元W可以含有自我牺牲型或非自我牺牲型组分，肽基单元，腙键，二硫化物，酯，肟，酰胺或硫醚键。自我牺牲组分包括但不限于与对氨基苄基氨基甲酰基(PAB)基团电子相似的芳香族化合物，例如2
‑
氨基咪唑
‑5‑
甲醇衍生物，杂环PAB类似物，β
‑
葡糖苷酸和邻位对
‑
氨基苄基。自我牺牲型连接体组分最好具有以下结构之一：(*)原子是附加的间隔子或可释放的连接体单元或细胞毒性剂和/或结合分子(CBA)的连接点，X1，Y1，Z2和Z3独立地为NH，O或S；Z1独立地为H，NH，O或S；v是0或1；Q1独立地为H，OH，C1～C6烷基，(OCH2CH2)
n
，F,Cl,Br,I,OR
12
,SR
12
,NR
12
R
12
’
,N＝NR
12
,N＝R
12
,NR
12
R
12
’
,NO2,SOR
12
R
12
’
,SO2R
12
,SO3R
12
,OSO3R
12
,PR
12
R
12
’
,POR
12
R
12
’
,PO2R
12
R
12
’
,OPO(OR
12
)(OR
12
’
),或OCH2PO(OR
12
(OR
12
’
)其中R
12
和R
12
'如上所定义；优选R
12
和R
12
'独立地选自H，C1～C8烷基；C2～C8链烯基，炔基，杂烷基；C3～C8芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷基羰基；或药用阳离子盐。
非自我牺牲型连接体组分具有以下结构之一：*(CH2CH2O)
r
*；*；
其中(*)原子是附加间隔子或可释放连接体，细胞毒性剂和/或结合分子的附着点；X1，Y1，Q1，R
12
，R
12
'如上定义；r是0～100；p和q独立地选自0,1,2,3,4,5或6。间隔基(T)是具有1至10个碳原子的直链，支链或环状烷基，烯基，炔基或芳基，或T可以是聚乙二醇(
‑
CH2CH2O
‑
)间隔基；t是0或1～100。T也可以在酰胺键水解时进行环化，这种酰胺包括取代和未取代的4
‑
氨基丁酸酰胺，适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环体系和2
‑
氨基苯基丙酸酰胺。Q是细胞结合剂/分子(CBA)，或能够与细胞结合剂连接的官能团，或能够与连接剂连接在细胞结合剂上的官能团。官能团选自巯基，胺，肼，烷氧基氨基，二硫化物取代基，马来酰亚胺基，卤代乙酰基，羧酸，N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯，酮，酯，醛，炔基，链烯基或被保护的硫醇或二硫化物基团，SAc，SSR1或SSAr。Ar是芳族基团或杂芳族基团。Q可以是以下结构之一：
其中D为H，
‑
NO2，SO3‑
，CN或F；Aa,r,p,q,m,和n如上所述；w和w'分别为0或1；R1’
,R2’
,R3’
,和R4’
分别为H,CH3,C2H5,C3H7,CH2OH,CH2CH2OH. 。2.根据权利要求1，化合物具有以下结构式(Ia)(Ib),和(Ic)的结构：
或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型结晶结构；或其光学异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体。其中R1,R2,R4,R5,R7,R8,R9,R
10
,L和Q与权利要求1中定义相同。3.根据权利要求1，化合物具有结构式(Id)的结构：或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型结晶结构；或其光学异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体。其中R1,R2,R4,R5,R
10
,L和Q与权利要求1中定义相同。4.根据权利要求1，化合物结构式为(Ia
‑
1),(Ia
‑
2),(Ia
‑
3),(Ia
‑
4),(Ia
‑
5),(Ia
‑
6),(Ia
‑
7),(Ia
‑
8),(Ia
‑
9),(Ia
‑
10),(Ia
‑
11),(Ia
‑
12),(Ia
‑
13),(Ia
‑
14),(Ia
‑
15),(Ia
‑
16),(Ia
‑
17),(Ia
‑
18),(Ia
‑
19),(Ia
‑
20),(Ia
‑
21),(Ia
‑
22),(Ia
‑
23),(Ia
‑
24),(Ib
‑
1),(Ib
‑
2),(Ib
‑
3),(Ib
‑
4),(Ib
‑
5),(Ib
‑
6),(Ib
‑
7),(Ic
‑
1),(Ic
‑
2),(Ic
‑
3),(Ic
‑
4),(Ic
‑
5),和(Ic
‑
6):
或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐，或这些化合物的多晶型结晶结构，或其光学异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体。其中R
10
，L和Q的定义与权利要求(I)中相同。5.根据权利要求1，化合物结构式为(Id
‑
1),(Id
‑
2),(Id
‑
3),(Id
‑
4),(Id
‑
5),(Id
‑
6),(Id
‑
7),(Id
‑
8),(Id
‑
9),(Id
‑
10),(Id
‑
11),(Id
‑
12),(Id
‑
13),(Id
‑
14),(Id
‑
15),(Id
‑
16),(Id
‑
17),(Id
‑
18),(Id
‑
19),(Id
‑
20),和(Id
‑
21):
其中L和Q的定义与权利要求1中相同。其中R
14
是H，PO
32
‑
，SO3‑
，R
12
，
‑
COR
12
，
‑
COCH3，
‑
COOR
12
，
‑
CONR
12
R
12'
，C(＝O)R
12
NH(Aa)
t
，(氨基酸或肽，其中Aa是氨基酸或多肽，t代表0
‑
100)；
‑
CSNHR
12
(硫代氨基甲酸酯)；
‑
SOR
12
(亚砜)；
‑
SO2R
12
(砜)；
‑
SO3‑
，HSO3，HSO2或HSO3‑
，SO
32
‑
或
‑
HSO2‑
(亚硫酸盐)的盐；P(O)(OM1)(OM2)，CH2OP(O)(OM1)(OM2)，SO3M1；糖苷(葡糖苷，半乳糖苷，甘露糖苷，葡萄糖醛酸苷，糖苷，果糖苷等)，M1和M2独立地为H，Na，K，Ca，Mg，NH4，NR1'R2'R3'；R1'，R2'和R3'独立地为H，C1～C8烷基。6.根据权利要求1，化合物结构式为(I
‑
1),(I
‑
2),(I
‑
3),(I
‑
4),(I
‑
5),(I
‑
6),(I
‑
7),(I
‑
8),(I
‑
9),(I
‑
10),(I
‑
11),(I
‑
12),(I
‑
13),(I
‑
14),(I
‑
15),(I
‑
16),(I
‑
17),(I
‑
18),(I
‑
19),(I
‑
20),(I
‑
21),(I
‑
22),(I
‑
23),(I
‑
24),(I
‑
25),(I
‑
26),(I
‑
27),(I
‑
28),(I
‑
29),
(I
‑
30),(I
‑
31),(I
‑
32),(I
‑
33),(I
‑
34),(I
‑
35),(I
‑
36),(I
‑
37),(I
‑
38),(I
‑
39),(I
‑
40),(I
‑
41),(I
‑
42),(I
‑
43),(I
‑
44),(I
‑
45),(I
‑
46),(I
‑
47),(I
‑
48),(I
‑
49),(I
‑
50),(I
‑
51),(I
‑
52),(I
‑
53),(I
‑
54),(I
‑
55),(I
‑
56),(I
‑
57),(I
‑
58),(I
‑
69),(I
‑
60),(I
‑
61),(I
‑
62),(I
‑
63),(I
‑
64),(I
‑
65),(I
‑
66),(I
‑
67),(I
‑
68),(I
‑
69),(I
‑
70),(I
‑
71),(I
‑
72),(I
‑
73),(I
‑
74),(I
‑
75),(I
‑
76),(I
‑
77),(I
‑
78),(I
‑
79),(I
‑
80),(I
‑
81),(I
‑
82),(I
‑
83),(I
‑
84),(I
‑
85),(I
‑
86),(I
‑
87),(I
‑
88),(I
‑
89),(I
‑
90),(I
‑
91),(I
‑
92),(I
‑
93),(I
‑
94),(I
‑
95),(I
‑
95)和(I
‑
95):
或药学上可接受的盐，水合物或水合盐，或这些化合物的多晶型结晶结构，或是光学异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体。其中Aa，r，n，L和Q与权利要求1中定义相同。PEG是结构式为
‑
OCH2CH2的聚乙二醇。优选地，Q为H，C1～C8烷基，烯基，炔基，芳基，环状，杂环，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基烷基氨基；卤素；
‑
NO2；
‑
CN；
‑
SH；
‑
SSCH3；
‑
SSAc；
‑
SSAr；
‑
SS
‑
吡啶；
‑
SS
‑
Ar(
‑
NO2)
‑
S
‑
细胞结合剂；或NHS酯，五氟苯酯的官能团；烷氧基胺；醛；酮；羧酸；肼；胺；或硫代内酯；或通过延伸单位(Ww)或通过间隔基单位(Tt)连接细胞结合剂，其中W，w，T和t如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1,2,3,4,5或6中任一项，所述化合物的制备，可通过将吲哚单元依次进行芳香族硝化，然后将硝基还原成胺，然后产生的胺化合物与具有反应性或可反应性羧基的连接体缩合形成酰胺键，如下所示：
其中R
10
，L和Q在结构式(I)中定义相同。其中Lv是选自OH，卤素，NHS(N
‑
羟基琥珀酰亚胺)，硝基酚，五氟苯酚或由肽偶合或来自Mitsunobu反应产生的中间体的离去基团。8.根据权利要求1，连接体L还可以选自以下物质组成的基团：R
12
,OR
12
,OR
12
O,NHR
12
,NHR
12
NH,NR
11
R
12
,SR
12
S,OR
12
NH,OR
12
Ar,NHR
12
Ar,NR
11
R
12
NR
12
’
R
12”,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(CR
12
’
R
12”)
q
(Aa)
r
(OCH2CH2)
t
‑
,
‑
(Aa)
r
‑
(CR
11
R
12
)
p
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(CR
12
’
R
12”)
n
(OCH2CH2)
t
‑
(Aa)
r
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(CH＝CH)(CR
12
’
R
12”)
q
(Aa)
r
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(NR
12
’
CO)(Aa)
r
‑
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(Aa)
t
(NHCO)(CR
12
’
R
12”)
q
‑
(OCH2CH2)
r
‑
,(CR
11
R
12
)
p
‑
(OCO)(Aa)
r
‑
(CR
12
’
R
12”)
q
‑
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(OCNR7)(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
(CO)
‑
(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(NR
11
CO)(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2‑
CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
(OCO)(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
‑
(OCH2CH2)
t
,(CR
11
R
12
)
p
(OCNR7)(Aa)
r
‑
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(CO)(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
(OCH2CH2)
t
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
苯基
‑
CO
‑
(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
呋喃
‑
CO
‑
(Aa)
t
(CR
12
’
R
12”)
q
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
恶唑
‑
CO
‑
(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
噻唑基
‑
CO(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
噻吩
‑
CO
‑
(CR
12
’
R
12”)
q
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
咪唑基
‑
CO
‑
(CR
12
’
R
12”)
q
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
吗啉
‑
CO
‑
(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
哌嗪
‑
CO(Aa)
r
‑
(CR
12
’
R
12”)
q
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
N
‑
甲基
‑
哌嗪
‑
CO(Aa)
r
(CR
12
’
R
12”)
q
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
(Aa)
r
‑
苯基
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
(Aa)
r
‑
呋喃
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
恶(Aa)
r
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
噻唑基
‑ꢀ
(Aa)
r
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
噻吩
‑
(Aa)
t
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
咪唑基(Aa)
r
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
吗啉
‑
(Aa)
r
‑
,
‑
(CR
11
R
12
)
p
‑
哌嗪
‑
(Aa)
r
‑
,
技术研发人员：赵珞博永新，杨庆良，黄圆圆，盖顺，叶杭波，杨成玉，郭辉辉，周晓迈，谢洪生，童茜茜，曹敏君，赵林尧，贾军祥，李雯君，卓晓韬，林晨，徐怡芳，郭芝香，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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