应用于细胞结合分子-药物共轭体的新型细胞毒性分子制造技术

本专利涉及新型细胞毒素分子，吡咯[2,1

【技术实现步骤摘要】
应用于细胞结合分子
‑
药物共轭体的新型细胞毒性分子
[0001]本申请是申请日为2016年02月26日、申请号为201380079042.2、专利技术名称为“应用于细胞结合分子
‑
药物共轭体的新型细胞毒性分子”的申请的分案申请。


[0002]本专利技术描述了一类新型的细胞毒性分子，吡咯[2,1
‑
c][1,4]苯二氮卓(PBD)衍生物和它们的在疾病治疗上的应用。这类分子在通过化学方式连接细胞结合分子后，被传送到指定的细胞，从而实现靶向治疗疾病的目的。
技术背景
[0003]在Brentuximab vedotin(商品名Adcetris)和Trastuzumab emtansine(商品名Kadcyla)成功上市之后，抗体药物共轭体(ADC)发展成为了一种非常有潜力的癌症临床治疗方法。这种新型的化合物由共价结合的具有抗癌活性的细胞毒性小分子和单克隆抗体所构成，可以把细胞毒性分子特定性地运送到有相应抗原表达的癌细胞内，从而杀死癌细胞。ADC药物的技术平台包括细胞毒性化合物，连接体技术，抗体技术和共轭偶联方法，且其内容还在扩展中。产生一个优化的ADC药物的一项关键因素是它的细胞毒性分子。
[0004]吡咯[2,1
‑
c][1,4]苯二氮卓(PBD)是一类来源于多种链霉菌类的具有DNA序列选择性的 DNA结合试剂。其中为人们所熟知的化合物包括DC
‑
81，托马霉素，porothramycin B， prothracarcin，甲基氨茴霉素，porothramycin，prothracarcin，sibanomycin，新茴霉素，奇卡霉素，abbemycin，矛霉素和安曲霉素(I.O
’
Neil，et al.,Tetrahedron Letters 2003,44,7809
‑
7812； L.Cipolla,et al.,Anti
‑
Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2009,9,1
‑
31；L.Hurley,J. Antibiot.1977,30,349；K.Schimizu,et al.,J.Antibiot 1982,35,992；J.Lown,et al., Biochem.Pharmacol.1979,28,2017；D.Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,94,433；P.Molina,et al., Tetrahedron 1995,51,5617；A.Kamal,et al.,Chem.Commun.1996,385；A.Kamal,et al., Tetrahedron Lett.1996,37,6803)。这些化合物具备有抗癌活性是由于可以和DNA小沟上的 Pu
‑
G
‑
Pu(Pu：嘌呤，G：鸟嘌呤)碱基对序列形成共价加合物；它们的C11位具有亲电性可以烷基化鸟嘌呤碱基上的NH2基团(D.Thurston,Molecular Aspects of Anticancer Drug
‑
DNAInteractions,The Macmillan Press Ltd.:London,UK,1993,54
‑
88；D.Antonow,D.Thurston,Chem. Rev.,2011,111,2815
‑
2864；P.Dervan,Science,1989,232,464；L.Hurley,J.Med.Chem.,1989,32, 2027；D.Thurston,Chem.Br.,1990,26,767)。除此以外，PBD化合物不仅是抗肿瘤试剂，还是基因调节因子和DNA结构探针(L.Hurley,J.Med.Chem.,1989,32,2027
‑
2033)。
[0005]Thurston和同事首先报道了C8/C8
’
联接的PBD二聚体(DSB
‑
120)。在这个分子中，两个 DC
‑
81分子亚单元因各自A环上的苯酚基团与一个惰性的二氧丙基结构结合而连接在一起(D. Thurston,et al.,J.Org.Chem.,1996,61,8141)。这类C8/C8
’‑
双醚键连接的PBD二聚体具备更好的，至少两倍于DC81单体的DNA结合力。两单体之间有三个碳原子的空间(n
＝3)的二聚体DSB
‑
120可以识别并结合，位于相对位置的DNA单链上的，有两个碱基对错开的，在 5
’‑
Pu
‑
GATC
‑
Py碱基序列上的鸟嘌呤；这样的结合作用共跨越6对DNA碱基对(K.Rahman,etal.,J.Am.Chem.Soc.,2009,131(38),13756
‑
13766；C.Martin,et al.,Biochemistry,2005,44(11), 4135
‑
4147)。更长一些的PBD二聚体(n＝5)可以识别5
’‑
Pu
‑
GA(T/A)TC
‑
Py碱基序列，与碱基对的结合共跨越7对碱基对(S.Hopton,A.Thompson,Biochemistry,2011,50(21),4720
‑
4732； M.Smellie,et al.,Biochemistry,2003,42(27),8232
‑
8239；S.Gregson,et al.,J.Med.Chem.,2004, 47(5),1161
‑
1174)。在C8/C8
’‑
连接系列中，含有5个碳原子连接体的二聚体在几乎所有测试过的细胞株上均表现出最高的细胞毒性(D.Thurston,et al.,J.Org.Chem.,1996,61,8141；A. Kamal,et al.,Curr.Med.Chem.
‑
Anticancer Agents,2002,2,215
‑
254；S.Gregson,et al.,J.Med. Chem.,2004,47(5),1161
‑
1174)。在C8/C8
’
连接的PBD二聚体被报道之后，人们合成了各种结构被修饰的PBD二聚体，并测试了它们的生物活性，特别是DNA结合性能和抗癌活性 (U.S.Pat.Nos.8,383,618；8,372,831；8,217,167；8,318,726；8,153,627；7,754,694；7,741,319； 7,704,924；7,612,062；7,608,615；7,557,099；7,528,128；7,528,126；7,476,664；7,465,724； 7,429,6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式为(I)的化合物其中，代表单键；代表单键或者双键；当为单键时，U和U
’
，相同或不同，各自独立为H，R5，胺的保护基，带有反应性官能团的连接体(L
’
)，或者在该位置相连的细胞结合分子。V和V
’
，相同或不同，各自独立地选自H，
‑
OH，
‑
NHOH；醚(
‑
OR5)；酯(
‑
OCOR5，如乙酯)；碳酸酯(
‑
OCOOR5)；胺(
‑
NR5R5’
，
‑
NR5COR5’
，
‑
NR5NR5’
NR
5”)；氨基碳酸酯(
‑
OCONR5R5’
)；胍(
‑
NR5(C＝NH)NR5’
R
5”)；氨基酸，或者肽(
‑
NR5CO(Aa)
t
),其中Aa指一个氨基酸或者含有1
‑
100个氨基酸单元的多肽、t指氨基酸单元的数目；可含取代基的5或者6元含氮原子的杂环(如哌啶，四氢吡咯，吡唑，吗啉)；U和V、以及/或者U
’
和V
’
为环状化合物一部分的环氨基碳酸酯；尿素(
‑
NR5CONR5’
R
5”)；硫代氨基碳酸酯(
‑
OCSNHR5)；U和V、以及/或者U
’
和V
’
为环状化合物一部分的环硫代氨基碳酸酯；硫醇(
‑
SH)；硫化物(如
‑
SR5)；亚砜(
‑
SOR5)；砜(
‑
SO2R5)；亚硫酸化合物(
‑
SO3、HSO3、HSO2或者HSO3‑
，SO
32
‑
，
‑
HSO2‑
的盐)；重亚硫酸化合物(
‑
OSO3)；磺酰胺(
‑
NR5SO2R5’
)；偏亚硫酸氢化合物(H2S2O5或S2O
52
‑
或盐)；单
‑
，双
‑
，三
‑
和四硫代磷酸化合物(
‑
PO3SO3、
‑
PO2S2H2、
‑
POS3H2，PS4H2或者
‑
PO3S3‑
、
‑
PO2S
23
‑
、
‑
POS
33
‑
、
‑
PS
43
‑
盐)；硫代磷酸酯(
‑
(R5O)2POSR5’
)；硫代硫酸化合物(HS2O3或者S2O
32
‑
盐)；连二亚硫酸化合物(HS2O4或S2O
42
‑
盐)；二硫代磷酸化合物(
‑
P(＝S)(OR5)(S)(OH)或者与阳离子生成的盐)；U和V、以及/或者U
’
和V
’
为环状化合物一部分的环状胺；羟胺衍生物(
‑
NR5OR5’
)；异羟肟酸(R5C(O)NOH或者与阳离子生成的盐)；甲醛次硫酸酯(HOCH2SO2‑
或者其盐)；酰胺(
‑
NR5COR5’
)；叠氮基(
‑
N3)；氰基；卤素；三烷基氨基磷酸酯(氨基磷酸)；三芳基膦；氨基酸衍生基团；或带有一个反应性官能团的连接体(L
’
)，或者在该位置相连的细胞结合分子。R5，R5’
和R
5”的定义如下文所述。当为双键时，U和U
’
空缺，V和V
’
为H，含有1到4个碳原子的直链或者支链烷基。l，m，n，l
’
，m
’
和n
’
为数字0，1，2，3，4，5或者6。X和X
’
，Y和Y
’
，相同或不同，各自独立地为N，O，S，CH2，CHR5，＝CH
‑
，＝CR5‑
，或者
‑
C(OR5)H
‑
。Z和Z
’
，相同或不同，各自独立地为N，CH，C
‑
R5，COH或者COR5。R1，R2，R3，R4，R1’
，R2’
，R3’
和R4’
，相同或不同，各自独立地选自H，可含取代基的1至10个碳原子的直链，支链或者环状烷基，烯烃基，炔烃基或者芳基，聚乙二醇单元
‑
(OCH2CH2)
t
R5，卤素，胍[
‑
NH(C＝NH)NH2]，
‑
OR5，
‑
NR5R5’
，
‑
NO2，
‑
NCO，
‑
NR5COR5’
，
‑
SR5，以
‑
SOR5表示的亚砜，以
‑
SO2R5表示的砜，磺酸盐
‑
SO3M、
‑
SO3H，硫酸盐
‑
OSO3M、
‑
OSO3H，以
‑
SO2NR5R5’
表示的磺酰胺，氰基，叠氮基，
‑
COR5，
‑
OCOR5，
‑
OCONR5R5’
，
‑
CF3，
‑
OR5，芳基，杂环或P(O)R5R5’
R
5”，或带有一个反应性官能团的连接体(L
’
)，或者在该位置相连的细胞结合分子。R5，R5’
和R
5”各自独立地选自H，可含取代基的1至10个碳原子的直链，支链或者环状烷
基，烯烃基，炔烃基或者芳基，聚乙二醇单元
‑
(OCH2CH2)
r
‑
R1，可含取代基的6至18个碳原子的芳基，可含取代原子为一个或多个各自独立选自N、O和S原子的5至18个单元的杂芳基环，可含取代原子为1至6个各自独立选自O、S、N和P原子的3至18个单元的杂环；R5，R5’
和R
5”可进一步选自至少一个取代基被以下基团的所取代：
‑
NR1R2，
‑
COOH，
‑
SO3H，
‑
OR1，
‑
CO2R1，
‑
CONR1，
‑
PO2R1R2，
‑
POR1R2R3，
‑
PO3H或药用盐。q＝0，1或2。另外，R2和R3，或者R2’
和R3’
可相互结合形成＝CH2(双键)，＝O(酮)，＝S，＝NR5，
‑
C(＝O)(R5)
‑
或者含有＝CR5R5’
基团的双键；R1和R2，R1’
和R2’
，R3和R4，或者R3’
和R4’
可以相互结合形成芳环，杂环或者杂芳环。L和L
’
可以相同，或各自独立地为一个连接体，或者连接体与细胞结合分子(Q)共价结合形成的簇，或者包含具有和细胞结合分子(CBA)连接功能的官能团的连接体。作为连接体，L或者L
’
优选为可被释放的连接体，其结构式为—W
w
—(Aa)
r
—T
t
—，—W
w
—(Aa)
r
—T
t
—Q或者Q—W
w
—(Aa)
r
—T
t
—，其中W是延伸单元，w为0或1，Aa是由各自独立的氨基酸组成的氨基酸单元，r为0至100的整数。延伸单元W各自独立地包含有一个自消型的或者非自消型组分，多肽单元，腙键，双硫键，酯键，肟键，酰胺键或者硫醚键。自消型连接体单元包括，电子结构类似于对
‑
氨基苄基(PAB)的芳香化合物如，2
‑
氨基咪唑
‑5‑
甲醇衍生物，杂环PAB类似物，β
‑
葡萄糖苷酸，及邻
‑
或对
‑
氨基苄基缩醛。自消型连接体单元的结构优先为以下任意一种：其中(*)标示的原子为额外的连接间隔单元或者可被释放的连接体单元，细胞毒性分子，以及/或者细胞结合分子(CBA)的连接位点；X1，Y1，Z2和Z3各自独立为NH，或者O，或者S；Z1为H，或者NH，或者O或者S；v为0或者1；Q1为H，OH，C1‑
C6烷基，(OCH2CH2)n，F，Cl，Br，I，OR5，SR5，NR5R5’
，N＝NR5，N＝R5，NR5R5’
，NO2，SOR5R5’
，SO2R5，SO3R5，OSO3R5，PR5R5’
，POR5R5’
，PO2R5R5’
，OPO(OR5)(OR5’
)或者OCH2PO(OR5)(OR5’
)，其中R5和R5’
前文已定义；优选的R5和R5’
各自独立地选自H，C1‑
C8烷基，C2‑
C8烯烃基，炔烃基，杂烷基，C3‑
C8芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷羰基或者药用阳离子盐。非自消型连接体单元为下列结构之一：*(CH2CH2O)
r
*
其中(*)标示的原子为额外的连接间隔单元或者可被释放的连接体单元，细胞毒性分子，以及/或者细胞结合分子的连接位点；X1，Y1，Q1，R5和R5’
定义如前文；r为0
‑
100间数目；m，n和p为0
–
6间数目。间隔体(T)为含1至10个碳原子的直链，支链或环烷烃，烯烃基，炔烃基或芳基，或聚乙二醇间隔体(
‑
CH2CH2O
‑
)
t
；t为0或者1
‑
100间数目。T可以在自身酰胺键被水解后进行环化反应，这样的酰胺包括取代或未取代的4
‑
氨基丁酸酰胺，被适当取代的[2.2.1]和[2.2.2]二环体系，以及2
‑
氨基苯基丙酸酰胺。除此以外，L和L
’
可以为R5，OR5，SR5，NHR5或者NR5R5’
，这样当化合物用于偶联到细胞结
合分子时，结构式(I)中的R1，R2，R3，R4，R1’
，R2’
，R3’
，R4’
，U，U
’
，V或V
’
均可通过伸展单元(W
w
)或间隔体(T
t
)连接至Q。Q是一个细胞结合分子(CBA)，或者一个可以和细胞结合分子反应的官能团，或者一个可以和细胞结合分子上的连接体反应的官能团。这样的官能团选自硫醇，胺，肼，烷氧氨基，取代双硫基，马来酰亚胺，卤代乙酰基，羧酸基，N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯，酮，酯，醛，炔烃基，烯烃基，保护的巯基或双硫基团，如SAc，SSR1或者SSAr。Ar指一个芳基或者杂芳基。或者上化合物在药学上可接受的盐，水合物或者水合盐；或者这些化合物的多晶型物；或者它们的光学异构体，外消旋体，非对映异构体，对映异构体。2.按照权利要求1所述的结构式(I)，具有以下光学对映异构体(Ia)，(Ib)和(Ic)的化合物。合物。其中代表一个可选择的单键；代表一个单键或者双键；X，X
’
，Y，Y
’
，Z，Z
’
，l，l
’
，m，m
’
，n，n
’
，R1，R1’
，R2，R2’
，R3，R3’
，R4，R4’
和L的定义与结构式(I)中相同。3.按照权利要求1所述的的结构式(I)，具有以下结构式(II)，(III)和(IV)的化合物。
其中X，X
’
，Y，Y
’
，Z，Z
’
，l，l
’
，m，m
’
，n，n
’
，R1，R1’
，R2，R2’
，R3，R3’
，R4，R4’
和L的定义与结构式(I)(权利要求1)中相同。V和V
’
，相同或不同，各自独立地选自OH，醚如
‑
OR5，酯(如乙酯)、如
‑
OCOR5，
‑
COOR5,碳酸酯如
‑
OCOOR5，氨基碳酸酯如
‑
OCONR5R5’
，N
10
和C
11
为环状化合物一部分的环氨基碳酸酯，脲如NR5(C＝O)NR5’
R
5”，硫代氨基碳酸酯如
‑
OCSNHR5，以N
10
和C
11
为环状化合物一部分的环硫代氨基碳酸酯，
‑
SH，硫化物如
‑
SR5，亚砜如
‑
SOR5，砜如
‑
SO2R5，亚硫酸化合物如
‑
SO3‑
，重亚硫酸化合物
‑
OSO3‑
，磺酰胺
‑
NR5SO2R5’
，胺
‑
NR5R5’
，N
10
和C
11
为环状化合物一部分的可选的环状胺，羟胺衍生物
‑
NR5OR5’
，酰胺如
‑
NR5COR5’
、
‑
NR5CONR5’
R
5”，叠氮基如
‑
N3，氰基，卤素，三烷基或三芳基膦，氨基酸衍生基团。V”为(＝)O，(＝)NH，(＝)N
‑
CONR5R5’
，(＝)N
‑
COR5，(＝)N
‑
COOR5或(＝)N
‑
O
‑
R5。R5，R5’
和R
5”各自独立地选自H，C1‑
C8烷基，烯烃基，炔烃基，杂烷基，芳基，芳烷基或羰基烷基；或药用盐。R5，R5’
和R
5”可进一步至少一个取代基被选自以下基团所取代：
‑
N(R1)(R2)，
‑
CO2H，
‑
SO3H，
‑
OR1，
‑
CO2R1，
‑
CONR1，
‑
PO2R1R2，
‑
POR1R2R3，
‑
PO3H或M(钠，钾，钙，铵盐或其他药用盐)，或通过伸展单元(W
w
)或间隔体(T
t
)与细胞结合分子相连。W，w，T和t的定义同结构式(I)。或者上述结构化合物在药学上可接受的盐，水合物或者水合盐；或者多晶型物；或者化合物的光学异构体，外消旋体，非对映异构体，对映异构体。4.按照权利要求1所述的结构式(I)，具有以下结构式(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)和(XVII)的化合物。
其中代表一个可选择的单键；代表一个单键或者双键；U，U
’
，V，V
’
，n，n
’
，X，X
’
和L的定义与结构式(I)中相同。R6和R6’
定义同结构式(I)中的R5，优选为各自独立的C1‑
C
10
烷基，烯烃基，炔烃基，芳基，环烃基，杂环，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基；或卤素，或二卤素，
‑
CF3,
‑
NO2,
‑
CN或H；或者通过伸展单元(W
w
)或间隔体(T
t
)与细胞结合分子相连。W，w，T和t的定义同权利要求1所述的结构式(I)。或者上述结构化合物在药学上可接受的盐，水合物或者水合盐；或者多晶型物；或者它们的光学异构体，外消旋体，非对映异构体，对映异构体。5.按照权利要求1所述的化合物，它的连接体L选自下列基团：R5，OR5，SR5，NR5R5’
，或
‑
(CR5R6)
m
(Aa)
r
(CR7R8)
n
(OCH2CH2)
t
Q，
‑
(CR5R6)
m
(CR7R8)
n
(Aa)
r
(OCH2CH2)
t
Q，
‑
(Aa)
r
(CR5R6)
m
(CR7R8)
n
(OCH2CH2)
t
Q，
‑
(CR5R6) m
(CR7R8)
n
(OCH2CH2)
r
(Aa)
t
Q，
‑
(CR5R6)
m
(CR7＝CR8)(CR9R
10
)
n
(Aa)
t
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(NR
11
CO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(Aa)
t
(NR
11
CO)(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(OCO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(OCNR7)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(CO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(NR
11
CO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(OCO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(OCNR7)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
(CO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
苯基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
呋喃基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
唑基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
噻唑基
‑
CO(Aa)
t
(CCR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
t
‑
噻吩基
‑
CO(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
t
‑
咪唑基
‑
CO(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
t
‑
吗啉基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
t
‑
哌嗪基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R6)
t
‑
N
‑
甲基哌嗪基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
(CR5R)
m
‑ꢀ
(Aa)
t
‑
苯基
‑
Q,
‑
(CR5R6)
m
‑
(Aa)
t
‑
呋喃基
‑
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
唑基
‑
(Aa)
t
‑
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
噻唑基
‑
(Aa)
t
‑
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
噻吩基
‑
(Aa)
t
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
咪唑基
‑
(Aa)
t
‑
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
吗啉基
‑
(Aa)
t
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
哌嗪基
‑
(Aa)
t
Q，
‑
(CR5R6)
m
‑
N
‑
甲基哌嗪基
‑
(Aa)
t
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(Aa)r(CR7R8)
n
(OCH2CH2)
t
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(CR7R8)
n
(Aa)
r
(OCH2CH2)
t
Q，
‑
K(Aa)r(CR5R6)
m
(CR7R8)
n
(OCH2CH2)
t
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(CR7R8)
n
(OCH2CH2)
r
(Aa)
t
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(CR7＝CR8)(CR9R
10
)
n
(Aa)
t
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(NR
11
CO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(Aa)
t
(NR
11
CO)(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(OCO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(OCNR7)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(CO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(NR
11
CO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(OCO)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(OCNR7)(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
(CO)
(Aa)
t
(CR9R
10
)
n
(OCH2CH2)
r
Q，
‑
K(CR5R6)
m
‑
苯基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
K(CR5R6)
m
‑
呋喃基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
K(CR5R6)
m
‑
唑基
‑
CO(Aa)
t
(CR7R8)
n
Q，
‑
K(CR5R6)
m
‑
噻唑基
‑
CO(Aa)
t
(CCR7R8)
n
Q，
‑
K(CR5R6)
t
‑
噻吩基
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：