抗病毒化合物制造技术

本公开提供了用于治疗多种疾病诸如呼吸道合胞病毒(RSV)、HRV、hMPV、埃博拉病毒、寨卡病毒、西尼罗病毒、登革热和HCV的化合物。登革热和HCV的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月18日提交的名称为“ANTIVIRAL COMPOUNDS”的美国临时专利申请62/977,881的优先权权益，该临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表以ASCII格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2021年2月17日，名称为1223
‑
WO
‑
PCT_SL.txt，并且大小为800字节。

技术介绍

[0005]肺病毒科(Pneumoviridae)病毒是一种负义单链RNA病毒，是引起许多流行的人类和动物疾病的原因。肺病毒科病毒包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)和人偏肺病毒。几乎所有的儿童都会在两岁之前感染HRSV。HRSV是婴儿期和儿童期下呼吸道感染的主要原因，其中0.5％至2％的感染者需要住院治疗。
[0006]目前没有预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗(palivizumab)可用于免疫预防，但其使用仅限于高危婴儿，例如早产儿或者患有先天性心脏病或肺病的婴儿，而且一般使用的费用往往过高。另外，核苷类似物利巴韦林已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂，但功效有限。因此，需要抗肺病毒科治疗剂。
[0007]可用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶化合物的示例在U.S.2012/0009147 A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/141079 A1(Babu等人)、WO2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO2011/150288 A1(Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/037038(Clarke等人)、WO2012/087596 A1(Delaney等人)和WO 2012/142075 A1(Girijavallabhan等人)中有所描述。
[0008]因此，需要有效且具有可接受的毒性特征的用于治疗肺病毒科病毒感染(诸如HRSV感染)、黄病毒科(Flaviviridae)感染(包括登革热)和EBOV感染的组合物和方法。本公开解决了上述和其他需求。

技术实现思路

[0009]在一些实施方案中，本公开提供了式(II)的化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中：
[0012]碱基为
[0013][0014]R
1A
和R
2A
各自独立地为：
[0015](A)任选地被1至3个R
1B
取代的C1‑
12
烷基，
[0016](B)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基，其中所述3至6元杂环基任选地被1至3个R
1C
取代，或者
[0017](C)苯基，其中每个R
1B
独立地为卤素、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷氧基、甲氧基乙氧基、C3‑8环烷基、或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基，并且每个R
1C
独立地为C1‑3烷基；
[0018]R3为
‑
N(H)R
3A
或
‑
N＝C(R
3B
)(R
3C
)；R
3A
为H、
‑
CH2OP(O)(OH)2或
‑
C(O)R
3D
，其中R
3D
为任选地被1个甲氧基取代的C1‑6烷基、或任选地被C1‑3烷基取代的具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基；R
3B
为H或C1‑3烷基；R
3C
为
‑
N(R
3C1
)(R
3C2
)；R
3C1
和R
3C2
各自独立地为H或C1‑6烷基；或者R
3C1
和R
3C2
与它们所连接的原子一起形成任选地被C1‑6烷基取代的具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基；
[0019]R
4A
为O或S；
[0020]R
4B
和R
4C
各自独立地为
[0021](A)
‑
OH；
[0022](B)
–
OR
4B1
，其中R
4B1
为任选地被1至3个R
4B2
基团取代的C1‑6烷基、或C6‑
12
芳基，其中每个R
4B2
基团独立地为C1‑6烷氧基、
‑
S
‑
R
4B3
或
‑
S(O)2‑
R
4B3
，并且每个R
4B3
基团独立地为C1‑6烷基；
[0023](C)其中m为0、1、2、3、4或5；并且每个R
4D
独立地为任选地被1至3个R
4D1
基团取代的C1‑3烷基、任选地被1至3个R
4D2
基团取代的C1‑3烷氧基、或
‑
C(O)N(R
4D3
)2，其中每个R
4D1
基团独立地为
‑
NH2或
‑
C(O)OR
4D3
，每个R
4D2
独立地为C1‑3烷氧基，并且每个R
4D3
独立地为C1‑3烷基；
[0024](D)其中R
4E1
和R
4E2
各自独立地为H或C1‑6烷基，R
4F1
和R
4F2
各自独立地为H或C1‑6烷基，或者R
4F1
和R
4F2
一起为氧代基，R
4G
为任选地被1至3个R
4G1
取代的C1‑
12
烷基、任选地被1至3个R
4G2
取代的C3‑7环烷基、任选地被1至3个R
4G3
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基、或
‑
C(O)R
4G4
，每个R
4G1
独立地为
‑
OH、C1‑6烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：碱基为R
1A
和R
2A
各自独立地为：(A)任选地被1至3个R
1B
取代的C1‑
12
烷基，(B)具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基，其中所述3至6元杂环基任选地被1至3个R
1C
取代，或者(C)苯基，其中每个R
1B
独立地为
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷氧基、甲氧基乙氧基、或具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基，并且每个R
1C
独立地为C1‑3烷基；R3为
‑
N(H)R
3A
或
‑
N＝C(R
3B
)(R
3C
)；R
3A
为H、
‑
CH2OP(O)(OH)2或
‑
C(O)R
3D
，其中R
3D
为任选地被1个甲氧基取代的C1‑6烷基、或任选地被C1‑3烷基取代的具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基；R
3B
为H或C1‑3烷基；R
3C
为
‑
N(R
3C1
)(R
3C2
)；R
3C1
和R
3C2
各自独立地为H或C1‑6烷基；或者R
3C1
和R
3C2
与它们所连接的原子一起形成任选地被C1‑6烷基取代的具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基；R
4A
为O或S；并且R
4B
和R
4C
各自独立地为(A)
‑
OH；(B)
–
OR
4B1
，其中
R
4B1
为任选地被1至3个R
4B2
基团取代的C1‑6烷基、或C6‑
12
芳基，其中每个R
4B2
基团独立地为C1‑6烷氧基、
‑
S
‑
R
4B3
或
‑
S(O)2‑
R
4B3
，并且每个R
4B3
基团独立地为C1‑6烷基；(C)其中m为0、1、2、3、4或5；并且每个R
4D
独立地为任选地被1至3个R
4D1
基团取代的C1‑3烷基、任选地被1至3个R
4D2
基团取代的C1‑3烷氧基、或
‑
C(O)N(R
4D3
)2，其中每个R
4D1
基团独立地为
‑
NH2或
‑
C(O)OR
4D3
，每个R
4D2
独立地为C1‑3烷氧基，并且每个R
4D3
独立地为C1‑3烷基；(D)其中R
4E1
和R
4E2
各自独立地为H或C1‑6烷基，R
4F1
和R
4F2
各自独立地为H或C1‑6烷基，或者R
4F1
和R
4F2
一起为氧代基，R
4G
为任选地被1至3个R
4G1
取代的C1‑
12
烷基、任选地被1至3个R
4G2
取代的C3‑7环烷基、任选地被1至3个R
4G3
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至8元杂环基、或
‑
C(O)R
4G4
，每个R
4G1
独立地为
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3烷氧基、
‑
(CH2OCH2)1‑5‑
CH3、
‑
N(R
4G8
)2、
‑
OP(O)(OH)2、任选地被1至3个R
4G9
取代的C3‑7环烷基、任选地被1至3个R
4G10
取代的具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基、或苯基，每个R
4G2
独立地为C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基或
‑
NH2，每个R
4G3
独立地为卤素或C1‑3烷基；每个R
4G4
独立地为C1‑
12
烷基，每个R
4G8
独立地为C1‑6烷基，每个R
4G9
独立地为C1‑3卤代烷基或
‑
NH2，并且每个R
4G10
独立地为C1‑3卤代烷基；或者(E)
‑
(OP(O)(OH))1‑2‑
OH；并且R
5A
和R
5B
各自为被
‑
OP(O)(OH)2取代的C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1A
和R
2A
为任选地被1至3个R
1B
取代的C1‑
12
烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1A
和R
2A
各自选自各自任选地被1至3个R
1B
取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和异戊基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4B
和R
4C
中的一者为：
并且R
4B
和R
4C
中的另一者为：5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4F1
和R
4F2
一起为氧代基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为任选地被1至3个R
4G1
取代的C1‑
12
烷基。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为各自任选地被1至3个R
4G1
取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或2
‑
乙基丁基。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为任选地被1至3个R
4G2
取代的C3‑7环烷基。9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为各自任选地被1至3个R
4G2
取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为任选地被1至3个R
4G3
取代的具有1至3个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环基。11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为任选地被1至3个R
4G3
取代的具有1至2个选自N和O的杂原子的4
‑
6元杂环基。12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4G
为各自任选地被1至3个R
4G3
取代的氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
5A
和R
5B
各自为
‑
CH2OP(O)(OH)2。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由式(IIa)表示：
其中R
5A
为
‑
CH2OP(O)(OH)2。15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由式(IIb)表示：其中R
5B
为
‑
CH2OP(O)(OH)2。16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R
1A
和R
2A
各自独立地为任选地被甲氧基、甲氧基乙氧基或吗啉基取代的甲基，任选地被甲氧基取代的乙基，正丙基，异丙基，正丁基，任选地被
‑
OH或
‑
NH2取代的异丁基，叔丁基，异戊基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，任选地被甲基取代的哌啶基，或者苯基；
R3为
‑
N(H)R
3A
或
‑
N＝C(R
3B
)(R
3C
)；R
3A
为H、
‑
C(H)2OP(O)(OH)2或
‑
C(O)R
3D
；R
3D
为甲基，任选地被甲氧基取代的乙基，异丙基，或者任选地被甲基取代的哌啶基；R
3B
为H或甲基；R
3C
为
‑
N(R
3C1
)(R
3C2
)；R
3C1
和R
3C2
独立地为H或甲基；或者R
3C1
和R
3C2
与它们所连接的原子一起形成任选地被甲基取代的哌嗪基；R
4A
为O或S；并且R
4B
和R
4C
各自独立地为(A)
–
OH；(B)任选地被甲氧基、甲硫基或甲磺酰基取代的
‑
O
‑
C1‑6烷基；(C)其中m为0、1或2；并且每个R
4D
独立地为任选地被1个R
4D1
基团取代的C1‑3烷基、任选地被甲氧基取代的C1‑3烷氧基、或
‑
C(O)N(R
4D3
)2，其中每个R
4D1
基团独立地为
‑
NH2或
‑
C(O)OR

【专利技术属性】
技术研发人员：GF钦，BK钱，MO克拉克，B戈亚尔，HC许，P詹萨，RL马克曼，DS西格尔，杨海，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：