一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及在制药领域的应用。本发明专利技术还提供制备本发明专利技术化合物的方法、包含本发明专利技术化合物的组合物以及可用作纤溶酶抑制剂的用途及其制药用途。可用作纤溶酶抑制剂的用途及其制药用途。

【技术实现步骤摘要】
一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及在制药领域的应用。

技术介绍

[0002]纤溶酶是一种蛋白水解酶，可降解纤维蛋白。当组织受损造成血管破裂时，会触发止血机制：血管收缩，血小板栓塞形成，凝结过程启动，最终形成稳定的血纤蛋白。与此同时，由于血纤蛋白的沉积，纤溶系统被激活，该系统在血纤蛋白的形成和裂解之间保持平衡，在修复受损血管壁的过程中，发挥维持血管畅通并重塑受损组织的作用(Tengborn L, M,Berntorp E.Thromb Res.2015Feb；135(2):231
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42)。
[0003]纤溶系统包括纤溶酶原，组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)。纤溶酶原与纤维蛋白表面的赖氨酸残基结合，通过从内皮细胞释放的活化剂(即tPA)转化为纤溶酶。纤维蛋白溶解抑制可用于治疗出血。抗纤溶药的使用可以减少心脏手术，创伤，骨科手术，实体器官移植，妇产科，神经外科和非外科疾病中的失血(Ng W,JerathA, M.Anaesthesiol Intensive Ther.2015；47(4):339
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50)。1950年初，人们发现赖氨酸氨基酸抑制了纤溶酶原的活化，但是作用太弱，无法用于治疗纤维蛋白溶解性出血病。1953年，ShosukeOkamoto等研究显示几种巯基和氨基碳酸具有抗血浆蛋白的作用，并发现赖氨酸的合成衍生物ε
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氨基己酸(EACA)对纤溶酶原具有很强的抑制作用。EACA已在临床上被广泛使用，但是除了轻微的胃肠道副作用如恶心之外，还需要较大剂量。1962年，4
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氨基
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甲基
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环己烷
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碳酸(AMCHA)被发现，该化合物包含两个立体异构体，进一步研究表明其反式形式(反式
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氨基甲基环己烷甲酸，即氨甲环酸，TXA)具有抗纤维蛋白溶解能力，活性是EACA的10 倍左右，并且被证明具有更强的耐受性(Tengborn L,M,Berntorp E.Thromb Res.2015 Feb；135(2):231
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42)。
[0004]氨甲环酸是一种合成的赖氨酸衍生物和抗纤溶剂，能与纤溶酶原形成可逆的复合物。通过与纤溶酶原结合，阻断纤溶酶原及纤溶酶重链与纤维蛋白赖氨酸残基的相互作用，从而阻止纤溶酶原与纤维蛋白表面的结合，进而延缓纤溶。氨甲环酸已被批准用于治疗严重的月经出血和各种外科出血性疾病，是目前临床上最常用的止血药物。然而，大量文献报道显示，氨甲环酸口服后容易产生胃肠道，如恶心，呕吐，腹泻和消化不良等不良反应，且其给药剂量较大，患者用药后可能引发癫痫等并发症。
[0005]其他同类止血药物，如氨基己酸，存在人体内排泄较快，止血效果弱、作用持续的时间短且毒性反应较多等问题，当用量过多时可形成血栓，限制了在有血栓形成倾向或有血栓性血管疾病病史者及肾功能不全者上的应用。氨甲苯酸机制同氨基己酸，作用较氨基己酸强4～ 5倍。对一般慢性渗血效果较显著，但对创伤出血以及癌症出血无止血作用。此外，用量过大也可促进血栓形成。在心脏搭桥手术中常用的止血药物抑肽酶也因可诱发肾衰竭、心肌梗死、心力衰竭等原因，于2008年被FDA从市场撤回。
[0006]其他机制的止血药物，如作用于血管的卡巴克络，反复使用可诱发癫痫；促进凝血
过程的止血药凝血酶，仅可应用于胃肠道出血或局部出血。
[0007]鉴于临床上可选择的止血药物十分有限，在使用剂量、临床适应症等方面或多或少存在一定缺陷，且现有同类型药物均存在用药剂量大、不良反应多，易引发癫痫等并发症等问题，有必要开发一种新的止血药物，以更好的满足临床需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的之一是克服现有技术的上述缺陷，提供一种具有凝血、止血活性的新化合物。
[0009]具体的，本专利技术提供下式Ⅰ结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
[0010][0011]其中，X选自CH2、NR3、O、S；Y选自CH、N；在某些具体的实施方案中，X为NR3， Y为N；
[0012]R1选自氢、NRaRb、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳杂环基；其中Ra、Rb各自独立的选自氢、烷基、卤代烷基；
[0013]R2选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；
[0014]R3选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、
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(CH2)mNRcRd，其中m＝1、2、3、4，Rc、 Rd各自独立的选自氢、烷基、卤代烷基；
[0015]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述R1选自氢、NRaRb、羟基、取代或未取代的6
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10 元芳基、取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的6
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10元芳杂环基；其中Ra、Rb各自独立的选自氢、烷基、卤代烷基；
[0016]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述R2选自氢、取代或未取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的4
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8元脂杂环基、取代或未取代的 6
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10元芳基、取代或未取代的6
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10元芳杂环基；
[0017]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述R3选自氢、取代或未取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的4
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8元脂杂环基、取代或未取代的 6
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10元芳基、取代或未取代的6
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10元芳杂环基；
[0018]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；所述烷基可选择的被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、环烷基、脂杂环基的基团取代；
[0019]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基；
[0020]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述脂杂环基选自氧杂丁环基、吡咯烷基、四氢
呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基；
[0021]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述芳基选自苯基、萘基；
[0022]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述芳杂环基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4
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恶二唑基；
[0023]在某些具体的实施方案中，本专利技术所述R1选自羟基，所述R2选自氢；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：其中，X选自CH2、NR3、O、S；Y选自CH、N；R1选自氢、NRaRb、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳杂环基；其中Ra、Rb各自独立的选自氢、烷基、卤代烷基；R2选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基；R3选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的脂杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、
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(CH2)mNRcRd，其中m＝1、2、3、4，Rc、Rd各自独立的选自氢、烷基、卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于，所述R1选自氢、NRaRb、羟基、取代或未取代的6
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10元芳基、取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的6
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10元芳杂环基；其中Ra、Rb各自独立的选自氢、烷基、卤代烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于，所述R2选自氢、取代或未取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的4
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8元脂杂环基、取代或未取代的6
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10元芳基、取代或未取代的6
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10元芳杂环基。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于，所述R3选自氢、取代或未取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的4
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8元脂杂环基、取代或未取代的6
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10元芳基、取代或未取代的6
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10元芳杂环基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳安乐，纪森，王志，王浩，张德伟，王宵，沈欢，向杰，鲜嘉陵，胡晓，张晓东，唐军，苏忠海，
申请(专利权)人：赛诺哈勃药业成都有限公司，
类型：发明
国别省市：