【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞结合分子与喜树碱类似物的偶联物
[0001]本专利技术涉及用于靶向治疗的喜树碱类似物与细胞表面受体结合分子的偶联物。本专利技术还涉及含有喜树碱类似物与细胞结合分子偶联物的组合物在治疗癌症、自免疫系统疾病和感染性疾病上的应用。
技术背景
[0002]癌症靶向治疗旨在通过将药物更好地靶向肿瘤，并避开健康组织而使副作用最小或克服副作用。其中一种策略是抗体
‑
药物偶联物(ADC)，它通过有条件稳定的连接子将对肿瘤精确识别的抗体与高效细胞毒性药物(有效载荷)结合，从而提高后者在肿瘤中的局部浓度(健康组织中的若干倍)。在过去的四十年中，制药行业对ADC投入了巨额资金，开展深入研究。美国FDA批准了8个ADC药物，分别命为Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)，Adcetris(brentuximab vedotin)，Kadcyla(ado
‑
trastuzumab emtansine)，Besponsa(inotuzumab ozogamicin)，Polivy(polatuzumab vedotin
‑
piiq)，Enhertu(fam
‑
trastuzumab deruxtecan
‑
nxki)，Padcev(enfortumab vedotin
‑
ejfv)，Trodelvy(sacituzumab govitecan)，100多种ADC新药正处于临床开发阶段(Chau，C.H.等，La...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种细胞表面结合分子
‑
喜树碱类似物偶联物，具有如下式(I)所示的结构：或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型晶体结构；或其同位素，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；其中T是靶向或结合配体；L是可释放连接子；
‑‑‑‑‑
是独立地连接L到括号内的R1，R2，R3或R5的原子的连接键；n为1
‑
30，m为1
‑
10；括号内是一种具有活性的喜树碱类似物，其中：R1和R2独立地是H；直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)，氨基烷基、氧基烷基、氨基烷基氨基、氧基烷基氨基、氨基烷氧基、氧基烷氧基、烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基，烷基环烷基、杂环烷基、杂环、氨基环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、氧基烷基酰胺、氨基烷基酰胺、肟；NH2或OH；R3独立地是H、C(O)NH、C(O)O、SO2R6、SO3R6、PR6R6’
、POR6R6’
、CH2OP(O)(OR6)2、C(O)OP(O)(OR6)2、PO(OR6)(OR6’
)、P(O)(OR6)OP(O)(OR6’
)2、C(O)R6、C(O)NHR6；C1‑
C6直链或支链烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、肟；C5～C
12
糖苷、NH2或OH；R4是卤素(F、Cl、Br、或I)、CN、NO2、SO3H、OR6、SR6、S(O2)R6、NHR6、N(R6)(R6’
)、C(O)XR6、N
+
(R6)(R6’
)(R
6”)；X是NH或O；R5是H、C(O)O、C(O)NH、R6C(O)、直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、烷基羧酸；C2‑
C6碳酸酯、脲、杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；R6、R6’
、和R
6”独立地是C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；或药用盐；此外，R1、R2、R3和R6独立地可缺省，和R2、R3、X、C
‑
10和C
‑
9可以共同形成5
‑
、6
‑
或7
‑
元杂环。细胞表面结合剂/分子T选自抗体；单链抗体；与靶细胞结合的抗体片段；单克隆抗体；单链单克隆抗体；结合靶细胞的单克隆抗体片段；嵌合抗体；结合靶细胞的嵌合抗体片段；结构域抗体；结合靶细胞的结构域抗体片段；adnectin类抗体；DARPins；淋巴因子；激素；维生素；生长因子；集落刺激因子；营养转运分子(转铁蛋白)，和/或结合在白蛋白、聚合物、树状大分子、脂质体、纳米颗粒、囊泡或(病毒)衣壳上的肽、蛋白质、抗体或小分子。L具有下式结构：
‑
W
w
‑
(Aa)
r
‑
V
v
‑
，其中：
‑
W
‑
是延展体单元；w是0或1；each
‑
Aa
‑
独立地是一个氨基酸单元；r独立地是0至12的整数；
‑‑
V
‑‑
是一个间隔体单元；v为0、1或2。当延展体(
‑
W
‑
)存在时，它起着连接着细胞结合分子(T)和氨基酸单元(
‑
Aa
‑
)或者间隔体V当Aa不存在时。连接在T上的W的例子如下所示：
其中R
20
和R
21
选自
–
C1‑
C9烷基
‑
、
‑
C1‑
C7碳环
‑
、
‑
O
‑
(C1‑
C8烷基)
‑
、
‑
亚芳基
‑
、
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
亚芳基
‑
、
‑
亚芳基、
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
、
‑
C1‑
C9亚烷基
‑
(C1‑
C8碳环)
‑
、
‑
(C3‑
C7碳环)
‑
C1‑
C9亚烷基
‑
、
‑
C3‑
C8杂环基、
‑
C1‑
C8亚烷基
‑
(C3‑
C8杂环)
‑
、
‑
(C3‑
C8杂环)
‑
C1‑
C9亚烷基
‑
、
‑
(CH2CH2O)
k
‑
、
‑
(CH(CH3)CH2O)
k
‑
和
‑
(CH2CH2O)
k
‑
CH2‑
；k是1
‑
20的整数；R
’
和R
’
'独立地为H或CH3。
‑
(Aa)r可以是天然或非天然氨基酸，可以是具有相同或不同的氨基酸序列的二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或者十二肽单元，r为0
‑
12之间的整数。隔离体(
‑
V
‑
)是自毁灭型或非自毁灭型。自毁灭型包括对氨基苄基氨基甲酰基(PAB)的芳香族化合物，2
‑
氨基咪唑
‑5‑
甲醇衍生物，杂环PAB衍生物，β
‑
葡糖醛酸，邻或对氨基苄基缩醛，或以下结构之一：缩醛，或以下结构之一：(*)标记的原子是隔离体或可释放的连接子单元，氨基酸(Aa)
r
，喜树碱类似物，和/或细胞结合分子T的连接点；X、Y和Z3独立地为NH，O或S；Z2独立地为H、NH、O或S；v为0或1；Q独立地为H，OH，C1～C6烷基、(OCH2CH2)
n
、F、Cl、Br、I、OR
17
、或SR
17
、NR
17
R
18
、N＝NR
17
、N＝R
17
、NR
17
R
18
、NO2、SOR
17
R
18
、SO2R
17
、SO3R
17
、OSO3R
17
、PR
17
R
18
、POR
17
R
18
、PO2R
17
R
18
、OPO(OR
17
)(OR
18
)或OCH2PO(OR
17
)(OR
18
)、其中R
17
和R
18
独立地为H、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯烃基、炔烃基、杂烷基、C3‑
C8芳基、杂环基、碳环基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、烷羰基或药用的正离子盐；v是1
‑
20的整数。非自我毁灭间隔体(
‑
V
‑
)的例子：*(CH2CH2O)
n
*；
6
‑
马来酰亚胺己酰基(MC)，马来酰亚胺丙酰基(MP)，缬氨酸
‑
瓜氨酸(val
‑
cit)，丙氨酸
‑
苯丙氨酸(ala
‑
phe)，赖氨酸
‑
苯丙氨酸(lys
‑
phe)，对氨基芐氧基
‑
羰基(PAB)，4
‑
硫代戊酸基(SPP)，4
‑
硫丁酰基(SPDB)，4
‑
(N
‑
马来酰亚胺甲基)环己烷
‑
1酰基(MCC)，
马来酰亚胺乙基(ME)，4
‑
硫
‑2‑
羟基磺酰基
‑
丁酰基(2
‑
Sulfo
‑
SPDB)，芳基硫醇(PySS)，(4
‑
乙酰基)氨基苯酰基(SIAB)，氧基苄硫基，氨基苄硫基，二氧基苄硫基，二氨基苄硫基，氨基氧基苄基硫醚基，烷氧基氨基(AOA)，亚乙基氧基(EO)，4
‑
甲基
‑4‑
二硫代戊酸(MPDP)，三唑，二硫基，烷基磺酰基烷基磺酰胺，磺基双酰胺，膦二酰胺，烷基膦酰胺，次膦酸，N
‑
甲基膦酰胺酸，N，N'
‑
二甲基膦酰胺酸，N，N'
‑
二甲基膦二酰胺，肼，乙脒；肟，二乙酰肼，氨基乙基胺，氨基乙基
‑
氨基乙基胺，氨基乙基胺，
或L
‑
或D
‑
，或含有1
‑
20个氨基酸的天然或非天然肽；其中“*”和是间隔体或可释放的连接子，喜树碱类似物，和/或结合分子的连接点；m为1～10；n为1～20；X2、X3、X4、X5或X6独立地选自NH、NHNH、N(R
12
)、N(R
12
)N(R
12
’
)、O、S、C1‑
C6烷基，C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C3‑
C8芳基、Ar
‑
烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基；CH2OR
12
、CH2SR
12
、CH2NHR
12
或1～8个氨基酸；其中R
12
和R
12
’
独立地为H、C1‑
C8烷基；C2‑
C8杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C3‑
C8芳基、Ar
‑
烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基、1
‑
8个碳原子的酯、醚或酰胺；或如式(OCH2CH2)p或(OCH2CH(CH3))p的聚环氧乙烷单元，其中p为0至约1000的整数；L具有以下结构之一：：
‑
(CR
15
R
16
)
m
(Aa)r(CR
17
R
18
)
n
(OCH2CH2)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(CR
17
R
18
)
n
(Aa)
r
(OCH2CH2)
t
‑
、
‑
(Aa)
r
‑
(CR
15
R
16
)
m
(CR
17
R
18
)
n
(OCH2CH2)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(CR
17
R
18
)
n
(OCH2CH2)
r
(Aa)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
(CR
17
＝CR
18
)(CR
19
R
20
)
n
(Aa)
t
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(NR
11
CO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(Aa)
t
(NR
21
CO)(CR
19
R
20
)
n
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(OCO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
(OCH2‑
CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(OCNR
17
)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
(CO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(NR
21
CO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(OCO)(Aa)
t
‑
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
(OCNR
17
)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
(CO)
(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
苯基
‑
CO(Aa)
t
‑
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
呋喃
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R6)
m
‑
恶唑
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
噻唑
‑
CO
‑
(Aa)
t
(CCR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
t
‑
噻吩
‑
CO(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
t
‑
咪唑
‑
CO
‑
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
t
‑
吗啉
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
t
‑
哌嗪
‑
CO(Aa)
t
‑
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
t
N
‑
甲基哌嗪
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
(Aa)
t
苯基
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
(Aa)
t
呋喃
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
恶唑(Aa)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
噻唑(Aa)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
噻吩
‑
(Aa)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
咪唑(Aa)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
吗啉
‑
(Aa)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
哌嗪
‑
(Aa)
t
‑
、
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
N
‑
甲基哌嗪
‑
(Aa)
t
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(Aa)
r
(CR
17
R
18
)
n
‑
(OCH2CH2)
t
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
(CR
17
R
18
)
n
(Aa)
r
(OCH2CH2)
t
‑
、
‑
K(Aa)
r
(CR
15
R
16
)
m
(CR
17
R
18
)
n
‑
(OCH2CH2)
t
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
(CR
17
R
18
)
n
(OCH2CH2)
r
(Aa)
t
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(CR
17
＝CR
18
)(CR
19
R
20
)
n
(Aa)
t
(OCH2CH2)
r
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(NR
11
CO)(Aa)
t
‑
(CR
19
R
20
)
n
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K(CR5R6)
m
(Aa)
t
‑
(NR
21
CO)(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(OCO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(OCNR
17
)(Aa)
t
‑
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(CO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
(OCH2‑
CH2)
r
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(NR
21
‑
CO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(OCO)(Aa)
t
‑
(CR
19
R
20
)
n
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
(OCNR
17
)(Aa)
t
‑
(CR
19
R
20
)
n
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
(CO)(Aa)
t
(CR
19
R
20
)
n
‑
(OCH2CH2)
r
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
苯基
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
K
‑
(CR
15
R
16
)
m
‑
呋喃
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
恶唑
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
噻唑
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
、
‑
K(CR
15
R
16
)
t
‑
噻吩
‑
CO(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
t
咪唑
‑
CO
‑
(CR
17
R
18
)
n
、
‑
K(CR5R6)
t
吗啉
‑
CO(Aa)
t
‑
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
t
‑
哌嗪
‑
CO(Aa)
t
‑
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
t
N
‑
甲基
‑
哌嗪
‑
CO(Aa)
t
(CR
17
R
18
)
n
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
(Aa)
t
‑
苯基、
‑
K
‑
(CR
15
R
16
)
m
(Aa)
t
呋喃
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
恶唑
‑
(Aa)
t
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
噻唑(Aa)
t
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
噻吩
‑
(Aa)
t
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
咪唑(Aa)
t
‑
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
‑
吗啉(Aa)
t
、
‑
K(CR
15
R
16
)
m
哌嗪(Aa)
t
G、
‑
K(CR5R6)
m
‑
N
‑
甲基
‑
哌嗪(Aa)
t
‑
；其中Aa、m、n、在前文已有定义；t和r独立地为0
–
100；R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、和R
21
独立地选自H；卤素；C1～C8烷基或杂烷基、C2～C8芳基、烯基、炔基、醚、酯、胺或酰胺、C3～C8芳基、这些基团均可以被以下成分所取代：一个或多个卤素、CN、NR
12
R
12
’
、CF3、OR
12
、Aryl、杂环、S(O)R
12
、SO2R
12
、
‑
CO2H、
‑
SO3H、
‑
OR
12
、
‑
CO2R
12
、
‑
CONR
12
、
‑
PO2R
12
R
13
、
‑
PO3H或P(O)R
12
R
12
’
R
13
；K是NH、NR
12
、
‑
SS
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C＝NH
‑
O
‑
、
‑
C＝N
‑
NH
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
NH
‑
、O、S、Se、B、Het(具有C3‑
C
12
的杂环或杂芳环)；或含有相同或不同的1
‑
20个氨基酸的肽。2.根据权利要求1所述的喜树碱类似物偶联物，具有如式(II)所示的结构：或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶结构；或它们的异构体，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；
其中T是靶向或结合配体；L是可释放的连接子；n是1
‑
30，m是1
‑
10；括号内是一种有效喜树碱类似物，其中：R1是直链或支链C1‑
C6烷基、烷氧基、烷基氨基(包括伯、仲、叔氨基或季铵)、氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基、氧基烷基、氨基烷基氨基、氧基烷基氨基、氨基烷氧基、氧基烷氧基或烷基羧酸的；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、氧基环烷基、氨基环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、氨基烷基羰基、氧基烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、氧基烷基酰胺、氨基烷基酰胺、肟；NH，或O；R2是H，直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、氨基烷基醇、氨基烷基胺、氧基烷基醇、氧基烷基胺、氨基烷基、氧基烷基或烷基羧酸的；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、肟；NH2或OH；R3独立地是H，R6NHC(O)，R6OC(O)、SO2R6、SO3R6、PR6R6’
、POR6R6’
、CH2OP(O)(OR6)2、C(O)OP(O)(OR6)2、PO(OR6)(OR6’
)、P(O)(OR6)OP(O)(OR6’
)2、R6C(O)、C(O)NR6R6’
；直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)或烷基羧酸的；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基的、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、肟；C5～C
12
糖苷；R4是卤素(F、Cl、Br、or I)、CN、NO2、SO3H、OR6、SR6、S(O2)R6、NHR6、N(R6)(R6’
)、C(O)XR6、N
+
(R6)(R6’
)(R
6”)；X是NH或O；R5是H、C(O)OR6、C(O)NHR6、R6C(O)、直连或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、烷基羧酸；C2‑
C6碳酸酯、脲、杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；R6、R6’
、和R
6”独立地是H、C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；或药用盐；此外，R1可以缺省且C
‑
7直接与L连接、且R2、R3、X、C
‑
10和C
‑
9可以共同形成5
‑
、6
‑
或7
‑
元杂环。3.根据权利要求1所述的喜树碱类似物偶联物，具有如式(III)所示的结构：或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶结构；或它们的异构体，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；其中T是靶向或结合配体；L是可释放的连接子；n是1
‑
30，m是1
‑
10；括号内是一种具有活性的喜树碱类似物，其中：R1是直链或支链C1‑
C6烷基、烷氧基、烷基氨基(包括伯、仲、叔氨基或季铵)、氧基羰基、
氨基羰基、氨基烷基、氧基烷基、氨基烷基氨基、氧基烷基氨基、氨基烷氧基、氧基烷氧基或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、氧基环烷基、氨基环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、氨基烷基羰基、氧基烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、氧基烷基醚、氨基烷基醚、氧基烷基酯、氨基烷基酯、氧基烷基酰胺、氨基烷基酰胺、肟；NH或O；R2是NH、NR6、
‑
N
+
R6R6’
‑
、O、S、直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、氨基烷基醇、氨基烷基胺、氧基烷基醇、氧基烷基胺、氨基烷基、氧基烷基或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、肟；氧基烷基醚、氨基烷基醚、氧基烷基酯、氨基烷基酯、氧基烷基酰胺、氨基烷基酰胺；R3是H、R6NHC(O)、R6OC(O)、SO2R6、SO3R6、PR6R6’
、POR6R6’
、CH2OP(O)(OR6)2、C(O)OP(O)(OR6)2、PO(OR6)(OR6’
)、P(O)(OR6)OP(O)(OR6’
)2、R6C(O)、C(O)NR6R6’
；直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、肟；C5～C
12
糖苷；R4是卤素(F、Cl、Br、或I)、CN、NO2、SO3H、OR6、SR6、S(O2)R6、NHR6、N(R6)(R6’
)、C(O)XR6、N
+
(R6)(R6’
)(R
6”)；X是NH或O；R5是H、C(O)OR6、C(O)NHR6、R6C(O)、直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、烷基羧酸；C2‑
C6碳酸酯、尿素、杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；R6、R6’
、和R
6”独立地是H、C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；或药用盐；此外，R2独立地缺省且C
‑
9直接与L连接，且R2、R3、X、C
‑
10和C
‑
9可以共同形成5
‑
、6
‑
或7
‑
元杂环。4.根据权利要求1所述的喜树碱类似物偶联物，具有如式(IV))所示的结构：或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶结构；或它们的异构体，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；其中T是靶向或结合配体；L是可释放的连接子；n为1
‑
30且m为1
‑
10；括号内是一种有效喜树碱类似物，其中：R1和R2独立地是H、NR6R6’
、
‑
N
+
R6R6’
R
6”、OH、SH、C1‑
C6直链或支链烷基、烷氧基、烷基氨基(包括伯、仲、叔氨基或季铵)、氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基、氧基烷基、氨基烷基氨基、氧基烷基氨基、氨基烷氧基、氧基烷氧基或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、氧基环烷基、氨基环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、氨基烷基羰基、氧基烷基羰基、烷基
醚、烷基酯、烷基酰胺、氧基烷基醚、氨基烷基醚、氧基烷基酯、氨基烷基酯、氧基烷基酰胺、氨基烷基酰胺、肟；NH2或OH；R3独立地是
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
、SO2‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
NR6SO2‑
、R6NHC(O)、R6OC(O)、SO2R6、SO3R6、PR6R6’
、POR6R6’
、CH2OP(O)(OR6)2、C(O)OP(O)(OR6)2、PO(OR6)(OR6’
)、P(O)(OR6)OP(O)(OR6’
)2、R6C(O)、C(O)NR6R6’
；直连或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯胺、仲胺、叔胺)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、肟；R4是卤素(F、Cl、Br、或I)、CN、NO2、SO3H、OR6、SR6、S(O2)R6、NH(R6)S(O2)R6’
、N(R6)(R6’
)、C(O)XR6、N
+
(R6)(R6’
)(R
6”)；X是NH或O；R5是H、C(O)OR6、C(O)NHR6、R6C(O)、直连或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、烷基羧酸；C2‑
C6碳酸酯、尿素、杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；R6、R6’
、和R
6”独立地是H、C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；或药用盐；另外，R3独立地缺省且C
‑
10的X直接与L连接，且R2、R3、X、C
‑
10和C
‑
9可以共同形成5
‑
、6
‑
或7
‑
元杂环。5.根据权利要求1所述的喜树碱类似物偶联物，具有如式(V)所示的结构：或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶结构；或它们的异构体，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；其中T是靶向或结合配体；L是可释放的连接子；n为1
‑
30，m为1
‑
10；括号内是一种具有活性的喜树碱类似物，其中：R1和R2独立地是H、NR6R6’
、
‑
N
+
R6R6’
R
6”、OH、SH、直链或支链C1‑
C6烷基、烷氧基、烷基氨基(包括伯、仲、叔氨基或季铵)、氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基、氧基烷基、氨基烷基氨基、氧基烷基氨基、氨基烷氧基、氧基烷氧基或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、氧基环烷基、氨基环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、氨基烷基羰基、氧基烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、氧基烷基醚、氨基烷基醚、氧基烷基酯、氨基烷基酯、氧基烷基酰胺、氨基烷基酰胺、肟；NH2或OH；R3独立地是R6NHC(O)
‑
、R6C(O)
‑
、R6SO2、
‑
SO2NHR6、R6OC(O)、R6’
SO2R6‑
、SO3R6、PR6R6’
、POR6R6’
、CH2OP(O)(OR6)2、C(O)OP(O)(OR6)2、PO(OR6)(OR6’
)、P(O)(OR6)OP(O)(OR6’
)2、R6C(O)、C(O)NR6R6’
；直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯胺、仲胺、叔胺)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、
烷基酰胺、肟；R4是卤素(F、Cl、Br、or I)、CN、NO2、SO3H、OR6、SR6、S(O2)R6、NH(R6)S(O2)R6’
、N(R6)(R6’
)、C(O)XR6、N
+
(R6)(R6’
)(R
6”)；X是NH或O；R5是C(O)O、C(O)NH、R6C(O)、直链或支链C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)、烷基羧酸；C2‑
C6碳酸酯、尿素、杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；R6、R6’
、和R
6”独立地是H、C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；或药用盐；此外、R5独立地缺省且C
‑
20的O直接与L连接，且R2、R3、X、C
‑
10和C
‑
9可以共同形成5
‑
、6
‑
或7
‑
元杂环。6.根据权利要求2，3，4和5所述的喜树碱类似物偶联物，其中喜树碱类似物与连接子L连接，具有如II
‑
1～II
‑
61、III
‑
1～III
‑
52、IV
‑
1～IV
‑
47和V
‑
1～V
‑
61所示的结构：
或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶结构；或它们的异构体，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；
其中是与连接子L连接的位点；其中R6、R6’
、和R
6”独立地是H、C1‑
C6烷基、烷基醇、烷基胺(包括伯、仲、叔胺或季铵)或烷基羧酸；C2‑
C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；或药用盐。7.根据权利要求1、2、3、4或5所述的喜树碱类似物的偶联物，其中连接子L优选含有氨基、磺酰胺、磷酰胺或氨基酸基团，其中式(I
‑
q)可以作为支链连接至连接子L。连接子L中的氨基酸优选自天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸或酪氨酸，其中的官能团如氨基、羧基或苯氧基中的一个或两个可以连接如式(I
‑
q)的长支链：其中是与连接子中的磺酰基、磷酸酯、氨基或羰基相连的位点；G1是NH、NHNH、C(＝O)、NHNHC(O)、C(＝O)NH、C(＝NH)NH、CH2、CH2C(O)、C(O)O、NHC(O)NH、或(Aa)
r
、(r＝1
‑
12)；G2是NH、NHNH、C(＝O)、NHNHC(O)、C(＝O)NH、C(＝NH)NH、CH2、C(O)O、NHC(O)NH、O、S、B、P(O)(OH)、NHP(O)(OH)、NHP(O)(OH)NH、CH2P(O)(OH)NH、OP(O)(OH)O、CH2P(O)(OH)O、NHS(O)2、NHS(O)2NH、CH2S(O)2NH、OS(O)2O、CH2S(O)2O、Ar、ArCH2、ArO、ArNH、ArS、ArNR1、(Aa)
r
、(r＝1
‑
12)；X1和X2独立地为O、CH2、S、NH、N(R
12
)、
+
NH(R
12
)、
+
N(R
12
)(R
13
)、C(O)、OC(O)、OC(O)O、NHSO2NH、NHP(O)(NH)2、SO2NH、P(O)(NH)2、NHS(O)NH、NHP(O)(OH)(NH)、OC(O)NH、NHC(O)NH；Y2是O、NH、NR1、CH2、S、Ar；G3是OH、SH、OR1、SR1、OC(O)R1、NHC(O)R
12
、C(O)R
12
、CH3、NH2、NR
12
、
+
NH(R
12
)、
+
N(R
12
)(R
13
)、C(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、BH2、BR
12
R
13
、P(O)(OH)2、NHP(O)(OH)2、NHP(O)(NH2)2、S(O)2(OH)、(CH2)
q1
C(O)OH、(CH2)
q1
P(O)(OH)2、C(O)(CH2)
q1
C(O)OH、OC(O)(CH2)
q1
C(O)OH、NHC(O)(CH2)
q1
C(O)OH、CO(CH2)
q1
P(O)(OH)2、NHC(O)O(CH2)
q1
‑
C(O)OH、OC(O)NH
‑
(CH2)
q1
C(O)OH、NHCO(CH2)
q1
P(O)(OH)2、NHC(O)(NH)(CH2)
q1
C(O)OH、CONH(CH2)
q1
‑
P(O)(OH)2、NHS(O)2(CH2)
q1
C(O)OH、CO(CH2)
q1
S(O)2(OH)、NHS(O)2NH
‑
(CH2)
q1
C(O)OH、OS(O)2NH(CH2)
q1
C(O)OH、NHCO(CH2)
q1
S(O)2(OH)、NHP(O)(OH)(NH)
‑
(CH2)
q1
C(O)OH、CONH(CH2)
q1
S(O)(OH)、OP(O)(OH)2、(CH2)
q1
P(O)(NH)2、NHS(O)2(OH)、NHS(O)2NH2、CH2S(O)2NH2、OS(O)2OH、OS(O)2OR1、CH2S(O)2OR1、Ar、ArR
12
、ArOH、ArNH2、ArSH、ArNHR
12
、或(Aa)
q1
；p1、p2和p3独立地为0
‑
30但不同时为0；q1和q2独立地为0
‑
24；优选地G3是直链或支链的C2‑
C
50
聚羧酸或C
‑2‑
C
50
聚烷基胺、C6‑
C
50
寡糖或多糖、C6‑
C
50
含季铵阳离子和磺酸根阴离子的甜菜碱两性离子或聚(磺基甜菜碱)两性离子(PSB)s、可生物降解的聚合物(如聚乳酸/乙醇酸(PLGA)、聚(丙烯酸酯)、脱乙酰壳多糖、N
‑
(2
‑
羟丙基)甲基丙烯酰胺的共聚物、聚[2
‑
(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酸胆碱](PMPC)、聚
‑
L
‑
谷氨酸、聚(丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)(PLG)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(乙二醇)改性肽、聚(乙二醇)改性脂质体、聚(乙二醇)改性烷基羧酸、聚(乙二醇)改性烷基胺、透明质酸(HA)(糖胺聚糖)、肝素/硫酸乙酰肝素(HSGAG)、硫酸软骨素/硫酸皮素(CSGAG)、聚(乙二醇)改性的烷基硫酸盐、聚(乙二醇)改性的烷基磷酸盐或聚(乙二醇)改性的烷基季铵盐。根据权利要求7的式(I
‑
q)的支链连接子，选自：
其中G1、p1、p2、p3、Aa、r、X2、q1、m1与权利要求7中的定义相同。9.根据权利要求1、2、3、4或5所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的喜树碱类似物偶联物，可以容易地由细胞结合分子T与如式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)所示的化合物偶联：
其中R1，R2，R3，R4，R5，L，X和m与式(I)中的定义相同；Lv为一反应官能团，可以与细胞结合分子上的硫醇、胺、羧酸、硒醇、苯酚或羟基发生反应。它选自卤素(氟、氯、溴、碘)；马来酰亚胺基；甲磺酰基；甲苯磺酰基；三氟甲磺酰基；硝基苯氧基；N
‑
羟基琥珀酰亚胺基(NHS)；苯氧基；二硝基苯氧基；五氟苯氧基；四氟苯氧基；三氟苯氧基；二氟苯氧基；一氟苯氧基；五氯苯氧基；咪唑基；一氯苯氧基；二氯苯氧基；三氯苯氧基；四氯苯氧基；N
‑
(苯并三唑基)氧基；2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑基
‑3′‑
磺酰基；苯氧二唑基磺酰基；2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑基；苯氧二唑基；恶二唑基；不饱和碳(碳
‑
碳、碳
‑
氮、碳
‑
硫、碳
‑
磷、硫
‑
氮、磷
‑
氮、氧
‑
氮或碳
‑
氧之间的双键或三键)；或与Mitsunobu反应试剂作用生成的中间体。缩合剂的例子如下：1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N'
‑
二异丙基碳二亚胺(DIC)、N
‑
环己基
‑
N'
‑
(2
‑
吗啉代
‑
乙基)碳二亚胺甲基对
甲苯磺酸盐(CMC或CME
‑
CDI)、1，1'
‑
羰基二咪唑(CDI)、(O
‑
(苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N，N，N
’
，N
’‑
四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N，N，N'，N'
‑
四甲基
‑
氧
‑
(1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
六氟磷酸铵(HBTU)、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二甲基氨基)
‑
六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、氯
‑
N，N，N'，N'
‑
四甲基甲脒六氟磷酸盐、1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑并[4，5
‑
b]吡啶3
‑
氧六氟磷酸盐(HATU)、1
‑
[(二甲氨基)(吗啉代)亚甲基]
‑
1H
‑
[1，2，3]三唑并[4，5
‑
b]吡啶
‑1‑
鎓3
‑
氧六氟磷酸盐(HDMA)、2
‑
氯
‑
1，3
‑
二甲基
‑
咪唑六氟磷酸盐(CIP)、六氟磷酸氯代吡咯烷酮鎓(PyCloP)、氟
‑
N，N，N'，N'
‑
双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐(BTFFH)、N，N，N'，N'
‑
四甲基
‑
S
‑
(1
‑
氧代
‑2‑
吡啶基)硫脲六氟磷酸盐、O
‑
(2
‑
氧代
‑
1(2H)吡啶基)
‑
N，N，N'，N'
‑
四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、S
‑
(1
‑
氧代
‑2‑
吡啶基)N，N，N'，N'
‑
四甲基硫脲四氟硼酸盐、O
‑
[(乙氧基羰基)
‑
氰基甲基氨基]
‑
N，N，N'，N'
‑
六氟磷酸四甲基脲(HOTU)、(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代乙基氨基氧基)二甲氨基
‑
吗啉代
‑
六氟磷酸盐(COMU)、O
‑
(苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N，N，N'，N'
‑
双(四亚甲基)六氟磷酸盐(HBPyU)、N
‑
芐基
‑
N'
‑
环己基
‑
碳二亚胺(有或没有聚合物结合)、二吡咯烷基(N
‑
琥珀酰亚胺基氧基)碳鎓六氟磷酸盐(HSPyU)、氯二吡咯烷基六氟磷酸盐(PyClU)、2
‑
氯
‑
1，3
‑
二甲基咪唑四氟硼酸盐(CIB)、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)二呱啶碳六氟磷酸盐(HBPipU)、O
‑
(6
‑
氯苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N，N，N'，N'
‑
四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、溴代(二甲基氨基)
‑
六氟磷酸盐(BroP)、丙基膦酸酐(PPACA、)、2
‑
吗啉代乙基异氰化物(MEI)、N，N，N'，N'
‑
四甲基
‑
氧
‑
(N
‑
琥珀酰亚胺基)六氟磷酸盐(HSTU)、2
‑
溴
‑1‑
乙基
‑
吡啶鎓四氟硼酸盐(BEP)、O
‑
[(乙氧基羰基)氰基
‑
亚甲基氨基]
‑
N，N，N'，N'
‑
四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)、4
‑
(4，6
‑
二甲氧基
‑
1，3，5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉氯化物(MMTM、DMTMM)、N，N，N'，N'
‑
四甲基
‑
氧
‑
(N
‑
琥珀酰亚胺基)脲四氟硼酸(TSTU)、O
‑
(3，4
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1，2，3
‑
苯并三嗪
‑3‑
基)
‑
N，N，N
’
，N
’‑
四甲基脲四氟硼酸盐(TDBTU)、1，1'
‑
(偶氮二羰基)
‑
二呱啶(ADD)、二
‑
(4
‑
氯芐基)偶氮二羧酸酯(DCAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。另外，Lv1和Lv2可以是酸酐，酸自身缩合或与其它C1‑
C8酸酐作用形成的酸酐；优选的Lv包含以下物质：卤化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)、甲磺酰基(mesyl)、甲苯磺酰基(tosyl)、三氟甲基磺酰基(triflate)、三氟甲基磺酸酯、硝基苯氧基、N
‑
琥珀酰亚胺基(NHS)、苯氧基；二硝基苯氧基；五氟苯氧基、四氟苯氧基、三氟苯氧基、二氟苯氧基、一氟苯氧基、五氯苯氧基、1H
‑
咪唑
‑1‑
基、一氯苯氧基、二氯苯氧基、三氯苯氧基、四氯苯氧基、N
‑
(苯并三唑基)氧基、2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑
‑3′‑
磺酰基、苯基恶二唑
‑
磺酰基、2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑基、苯基恶二唑基、恶二唑基、不饱和碳(碳
‑
碳、碳
‑
氮、碳
‑
硫、碳
‑
磷、硫
‑
氮、磷
‑
氮、氧
‑
氮或碳
‑
氧之间的双键或三键)，或以下结构之一：二硫化物；卤代乙酰基；酰卤；N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺；单取代马来
酰亚胺；二取代马来酰亚胺；单取代的琥珀酰亚胺；二取代马来酰亚胺；取代马来酸；
‑
CHO醛；乙烯磺酰基；丙烯酰基；2
‑
(甲苯磺酰氧基)乙酰基；2
‑
(甲磺酰氧基)乙酰基；2
‑
(硝基苯氧基)乙酰基；2
‑
(二硝基苯基)乙酰基；2
‑
(氟代苯氧基)
‑
乙酰基；2
‑
(二氟苯氧基)
‑
乙酰基；2
‑
((三氟甲基磺酰基)氧基)乙酰基；酮或醛，2
‑
(五氟苯氧基)乙酰基；甲基砜苯基恶二唑(ODA)；恶二唑(ODA)；酸酐，烷氧基氨；叠氮基，炔基，酰肼；其中，X1’
是F、Cl、Br、I或Lv3；X2’
是O、NH、N(R1)或CH2；R3是H、芳基或杂芳基，其中一个或多个H原子可独立地被
‑
R1、
‑
卤素、
‑
OR1、
‑
SR1、
‑
NR1R2、
‑
NO2、
‑
S(O)R1、
‑
S(O)2R1或
‑
COOR1取代；Lv3是离去基团，选自F、Cl、Br、I；硝基苯氧基；N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)；苯氧基；二硝基苯氧基；五氟苯氧基；四氟苯氧基；二氟苯氧基；单氟苯氧基；五氯苯氧基；三氟甲磺酰基；咪唑基；二氯苯氧基；四氯苯氧基；1
‑
羟基苯并三唑基；甲苯甲磺酰基；甲磺酰基；2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑
‑3′‑
磺酰基，酸酐或与其它酸酐作用形成的酸酐。10.根据权利要求1、2、3、4或5所述的喜树碱类似物偶联物，具有如式(IIq
‑
1)、(IIq
‑
2)、(IIq
‑
3)、(IIq
‑
4)、(IIq)
‑
5)，(IIq
‑
6)，(IIq
‑
7)，(IIq
‑
8)所示的结构：
其中R'和R”独立地为H、Me、Et、
i
Pr、
i
Bu、Bz(CH2C6H5)、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2SCH3、CH2OH、CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、CH(OH)CH3、CH2C6H4OH、CH2C3N2H3；p1和p2独立地是0～24；q1是1～18；q3是0～6；q4是0～4；m
’
和m”独立地为0～6；m
”’
是0或1；mAb是细胞结合分子，优选为抗体；NH
‑
Drug是上面列出的化合物II
‑
1～II
‑
61、III
‑
1～III
‑
52、IV
‑
1～IV
‑
47和V
‑
1～V
‑
61；是与NH
‑
Drug连接的位点。11.根据权利要求9所述的可偶联的化合物物，具有如式((IIq
‑
9)、(IIq
‑
10)、(IIq
‑
11)、(IIq
‑
12)、(IIq
‑
13)、(IIq
‑
14)、(IIq
‑
15)、(IIq
‑
16)所示的结构：
其中R'和R”独立地为H、Me、Et、
i
Pr、
i
Bu、Bz(CH2C6H5)、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2CONH2、CH2CH2CONH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2SCH3、CH2OH、CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、CH(OH)CH3、CH2C6H4OH、CH2C3N2H3；p1和p2独立地是0～24；q1是1～18；q3是0～6；q4是0～4；m
’
和m”独立地为0～6；m
”’
是0或1；NH
‑
Drug是上面列出的化合物II
‑
1～II
‑
61、III
‑
1～III
‑
51、IV
‑
1～IV
‑
47和V
‑
1～V
‑
61；是与NH
‑
Drug连接的位点。12.根据权利要求1、2、3、4或5所述的喜树碱类似物偶联物，具有如C1
‑
005、C1
‑
008、C1
‑
021、C1
‑
022、C1
‑
029、C1
‑
031、C1
‑
035、C1
‑
041、C1
‑
042、C1
‑
043、C1
‑
047、C1
‑
050、C1
‑
056、C1
‑
061、C1
‑
064、C1
‑
070、C1
‑
075、C1
‑
081、C1
‑
086、C1
‑
088、C1
‑
090、C1
‑
094、C1
‑
099、C1
‑
102、C1
‑
110、C1
‑
102、C1
‑
110、C1
‑
113、C1
‑
114、C1
‑
119a、C1
‑
119b、C1
‑
123、C1
‑
127、C1
‑
131、C1
‑
137a、C1
‑
137b、C1
‑
140、C1...
【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ五一IntClA六一K三一四七四五，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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