一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂及其制备方法。本发明专利技术提供的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂，由包括以下质量百分含量的原料制备得到：紫杉醇0.08％～0.25％、伊立替康前药0.60％～2.00％、乳化剂0.30％～1.00％、骨架材料0.30％～1.00％和注射用水95.00％～99.80％。实施例结果表明，本发明专利技术提供的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂不仅实现了靶向释放药物，减少药物对非靶向器官的毒副作用，还可以增加药物的稳定性和溶解性，并且提高了药物的载药量；同时，释放的紫杉醇和伊立替康药物具有协同抗肿瘤作用，从而增强抗肿瘤的效果。果。果。

【技术实现步骤摘要】
一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前，治疗恶性肿瘤的常见策略主要是化疗，但是实体肿瘤发生机制复杂，单化疗药物治疗作用机制单一，往往无法调节多种信号通路，导致肿瘤治疗效果不理想。因此，采用不同机制的药物联合治疗是一种有效可行的治疗策略。
[0003]紫杉醇(Paclitaxel)，是一种产生于红豆杉树皮和针叶中的三环二萜碱类抗癌药物，紫杉醇可以与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合阻止微管解离，阻断增殖期细胞的细胞周期进程使其停滞于G2/M期而无法进入S期，从而抑制癌细胞的生长，对增殖期的肿瘤细胞具有杀伤作用。伊立替康(Irinotecan)，喜树碱的水溶性衍生物，是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，通过阻断增殖期和静止期细胞的DNA复制和RNA转录来抑制肿瘤细胞的分裂，对增殖期及静止期的肿瘤细胞均有杀伤作用。基于这两种药物的抗肿瘤机制，可以将紫杉醇和伊立替康联合应用，以提高药物肿瘤的治疗效果。
[0004]然而，目前用于联合治疗的纳米制剂在实际应用中仍然面临很多问题，例如联合药物不能同时靶向输送至肿瘤部位并实现有效释放。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂及其制备方法，本专利技术提供的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂可以靶向释放药物，协同抗肿瘤，减少药物对非靶向器官的毒副作用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂，由包括以下质量百分含量的原料制备得到：紫杉醇0.08％～0.25％、伊立替康前药0.60％～2.00％、乳化剂0.30％～1.00％、骨架材料0.30％～1.00％和注射用水95.00％～99.80％，所述伊立替康前药的结构如式I所示：
[0008][0009]优选的，所述伊立替康前药的制备方法包括以下步骤：
[0010](1)将D
‑
α
‑
生育酚琥珀酸酯、乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶和卤代烃溶剂混合进行活化，得到预混液；
[0011](2)将所述预混液和伊立替康混合进行酯化反应，得到伊立替康前药。
[0012]优选的，所述酯化反应的温度为25～40℃，时间为24～72h。
[0013]优选的，所述D
‑
α
‑
生育酚琥珀酸酯和乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为2:1～4，所述乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和伊立替康的摩尔比为5:3～5，所述伊立替康和4
‑
二甲氨基吡啶的摩尔比为12:3～7。
[0014]优选的，所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂的粒径为100～200nm，多分散系数小于0.3。
[0015]优选的，所述骨架材料为聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物(PLGA)。
[0016]优选的，所述乳化剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
[0017]本专利技术还提供了上述方案所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1)将所述伊立替康前药、紫杉醇、骨架材料和卤代烃溶剂混合，得到油相；
[0019](2)将乳化剂和水混合，得到水相；
[0020](3)将所述油相和水相混合后去除卤代烃溶剂，得到共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂；
[0021]所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有要求。
[0022]优选的，所述油相和水相混合包括：将油相滴入水相中，然后依次进行剪切和超声。
[0023]优选的，所述剪切的速率为6000～11000rpm，时间为1～5min；所述超声的功率为50～300W，时间为1～10min。
[0024]本专利技术提供了一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂，由包括以下质量百分含量的原料制备得到：紫杉醇0.08％～0.25％、伊立替康前药0.60％～2.00％、乳化剂0.30％～1.00％、骨架材料0.30％～1.00％和注射用水95.00％～99.80％，所述伊立替康前药的结构如式I所示。本专利技术提供的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂以紫杉醇和伊立替康前药为原料药，伊立替康前药具有酯酶刺激响应特征，其
‑
OH基团对酯酶刺激响应，可在肿瘤内微环境中的酯酶作用下裂解，释放出原药伊立替康，不仅实现了定位同时释放药物，减少药物对非靶向器官的毒副作用，还可以增加药物的稳定性和溶解性，并且提高了药物的载药量；同时，释放的紫杉醇和伊立替康药物具有协同抗肿瘤作用，从而增强抗肿瘤的效果。
[0025]本专利技术还提供了上述方案所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂的制备方法。本专利技术提供的制备方法步骤简单，操作方便，原料易得，具有大规模工业化生产的前景。
附图说明
[0026]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0027]图1为本专利技术制备伊立替康前药的合成路线图；
[0028]图2为本专利技术实施例1制备的伊立替康前药的HPLC图；
[0029]图3为本专利技术实施例1制备的伊立替康前药的差热分析结果图；
[0030]图4为本专利技术实施例1制备的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂的1H
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NMR图(从上至下分别代表伊立替康、本专利技术实施例1制备的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂和D
‑
α
‑
生育酚琥珀酸酯)；
[0031]图5为本专利技术实施例1制备的伊立替康前药的高分辨质谱图；
[0032]图6为本专利技术实施例1制备的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂的粒径分布图；
[0033]图7为本专利技术实施例1制备的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂的体外释放曲线；
[0034]图8为本专利技术实施例1制备的共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂对结肠癌HT
‑
29和HCT
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116细胞的细胞毒作用。
具体实施方式
[0035]本专利技术提供了一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂，由包括以下质量百分含量的原料制备得到：紫杉醇0.08％～0.25％、伊立替康前药0.60％～2.00％、乳化剂0.30％～1.00％、骨架材料0.30％～1.00％和注射用水95.00％～99.80％，所述伊立替康前药的结构如式I所示：...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂，由包括以下质量百分含量的原料制备得到：紫杉醇0.08％～0.25％、伊立替康前药0.60％～2.00％、乳化剂0.30％～1.00％、骨架材料0.30％～1.00％和注射用水95.00％～99.80％，所述伊立替康前药的结构如式I所示：2.根据权利要求1所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂，其特征在于，所述伊立替康前药的制备方法包括以下步骤：(1)将D
‑
α
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生育酚琥珀酸酯、乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4
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二甲氨基吡啶和卤代烃溶剂混合进行活化，得到预混液；(2)将所述预混液和伊立替康混合进行酯化反应，得到伊立替康前药。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为25～40℃，时间为24～72h。4.根据权利要求2所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂，其特征在于，所述D
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α
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生育酚琥珀酸酯和乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为2:1～4，所述乙基
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(3
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【专利技术属性】
技术研发人员：郭锋，尹菊萍，钟海军，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：