一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物以及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物以及制备方法和应用，该药物组合物中，FL118或其7位结构修饰衍生物作为活性成分，辅料为Soluplus和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，该药物组合物可通过旋转蒸发法或喷雾干燥法进行制备；该药物组合物中活性成分以无定型态存在，显著提升此类化合物在水中的溶解度和释放度，充分满足此类化合物有效药用浓度1

【技术实现步骤摘要】
一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物以及制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物以及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]FL118(式1)(10,11
‑
Methylenedioxy
‑
20S
‑
camptothecin)是一种全合成化合物，是美国研究者利用Survivin高通量筛选技术发现的一种小分子抗癌药，前期研究已发现FL118对于人头颈癌(FaDu)、人结肠癌(SW620)和人肺癌(EKVX)等均有良好的抑制作用，能作用于产生耐药机制的多个靶点，能抑制多种抗凋亡蛋白；对多种耐药的肿瘤细胞的抑制效果明显高于其他抗癌药物，体内动物试验中的抗肿瘤效果也优于目前的临床药物，且在动物体内也体现较弱毒性，是非常有前景的候选化合物，尽管FL118有上述活性优势，但其同时具有难溶性和低渗透性的不利于成药的特征。Dr Li Fengzhi等学者曾采用环糊精、DMSO、PEG混合液提升FL118溶解度(Li Fengzhi,Ling Xiang,Cao shousong,Novel Formulations of Water
‑
Insoluble Chemical Compounds and Methods of Using a Formulation of Compound FL118 for Cancer Therapy,WO2012/058666A2,国际申请号：PCT/US2011/058558,优先日：2010.10.29)，但始终未能实现其高溶解性和高渗透性的成功改进。
[0003]化合物7
‑
(4
‑
乙基苯基)
‑
FL118(式2)、7
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
FL118(式3)、7
‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
FL118(式4)和7
‑
(3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑
FL118(式5)是以式1(FL118)为母核经过结构修饰得到的衍生物，申请人曾尝试用Dr Li Fengzhi专利报到的方法改善式4化合物的溶解度和生物利用度(王孟可，洪亦超，夏利华，冯亚男，纪东浩，王文超，李庆勇，7
‑
p
‑
TFM
‑
FL118
‑
β
‑
环糊精包合物的药动学和组织分布研究，中国药学杂志2019年4月第54卷第7期576
‑
580)，溶解度虽然有所提升，但对靶器官细胞的吸收利用没有明显改进，该处方中的有机溶剂用量仍是限制使用的瓶颈。
[0004]具有显著抗肿瘤活性的化合物式1～式5虽然结构式已经公开多年，但其难溶性和低渗透性的特征无法实现靶器官药物的药效浓度，严重阻碍此类化合物进一步开发利用。因此本专利技术公开的一种式1～式5结构类型化合物的药物组合物，该组合物组成避开了有机溶剂，将此类化合物溶解度、释放度、靶器官吸收度同时提升到满足有效药用范围，同时该组合物具备制药过程可接受的稳定性，解决此类化合物成药过程的关键技术问题。

技术实现思路

[0005]FL118及其7位结构修饰衍生物很久以来因为难溶性、低渗透性和低靶细胞的吸收利用度未能制备成适当的剂型用于动物实验，在以往动物实验中，研究者通过提高给药剂量来实现靶器官有效药物浓度所造成的毒副作用非常明显，从而限制了此类化合物进一步临床开发。本专利技术制备的此类化合物的药物组合物能够实现：
[0006]1)显著提升此类化合物在水中的溶解度和释放度，充分满足此类化合物有效药用浓度1
‑
5mg/mL的药用需求；
[0007]2)本专利技术制备的药物组合物显著提高了靶细胞的吸收利用度，使在低给药剂量下实现靶细胞的药效浓度，降低毒副作用风险，显著优于已有报道技术；
[0008]3)本专利技术所公开的药物组合物组方和制备方法能提供任何比例的制药所需要浓度，组合物的稳定性满足制药工艺需求，可以作为现成的固体粉末直接给药，也可以添加少量其他辅料做成口服剂型给药。
[0009]本专利技术的技术方案如下：
[0010]一种药物组合物，由活性成分FL118或其7位结构修饰衍生物、Soluplus(聚乙烯己内酰胺
‑
聚醋酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成；
[0011]其中，活性成分与Soluplus的质量比为1:5～1:40，活性成分与Soluplus的质量之和与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为100:1～1:5；
[0012]优选的，活性成分与Soluplus的质量比为1:12～1:20，活性分子与Soluplus的质量之和与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为20:1～10:1；
[0013]所述活性成分FL118如式1所示，FL118的7位结构修饰衍生物如式2、式3、式4或式5所示：
[0014][0015]本专利技术药物组合物的制备方法可以是旋转蒸发法、喷雾干燥法中的任意一种。具体的制备方法如下：
[0016]将活性成分与Soluplus溶解在溶剂中，经旋转蒸发或喷雾干燥去除溶剂，得到无定型药物组合物前体粉末，将该前体粉末与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯物理混合，即得本专利技术药物组合物；
[0017]所述溶剂选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇中的一种或多种；
[0018]所述旋转蒸发去除溶剂的温度为25～55℃，旋转蒸发的时间应大于10min；
[0019]所述喷雾干燥的参数为：入口温度55～85℃、出口温度≥60℃、雾化气流量335～
415L/h、蠕动泵速度2～5mL/min。
[0020]本专利技术所述的药物组合物可进一步与适宜的药用辅料进行处理，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或混悬剂等口服制剂。
[0021]本专利技术所述的药物组合物可应用于制备抗癌药物，尤其是在制备治疗肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、小肠癌、胃癌、肝癌、结肠癌和头颈癌的药物中的应用。
[0022]本专利技术的有益效果在于：
[0023]本专利技术公开了一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物及制备方法和应用，该药物组合物中包含FL118或其7位结构修饰衍生物作为活性成分，辅料包含聚乙烯己内酰胺
‑
聚醋酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物Soluplus和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。采用旋转蒸发、喷雾干燥法中的任意一种方法制备获得FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物。
[0024]所述的药物组合物中FL118或其7位结构修饰衍生物活性成分以无定型态存在，显著提升此类化合物在水中的溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，由活性成分FL118或其7位结构修饰衍生物、Soluplus、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成；其中，活性成分与Soluplus的质量比为1:5～1:40，活性成分与Soluplus的质量之和与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为100:1～1:5；所述活性成分FL118如式1所示，FL118的7位结构修饰衍生物如式2、式3、式4或式5所示：2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，活性成分与Soluplus的质量比为1:12～1:20，活性分子与Soluplus的质量之和与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为20:1～10:1。3.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆勇，俞恩典，王翌，王文超，王鸿，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：