一种PEG化喜树碱长效缓释凝胶制造技术

本发明专利技术公开了一种PEG化喜树碱衍生物，具有如下结构：所述的PEG化喜树碱衍生物能够与多氨基化合物原位交联形成可注射性凝胶。可随着凝胶的降解实现药物缓慢释放，达到长期缓释药物的目的。达到长期缓释药物的目的。

【技术实现步骤摘要】
一种PEG化喜树碱长效缓释凝胶


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种PEG化喜树碱衍生物及其与多氨基化合物交联形成的长效缓释凝胶。

技术介绍

[0002]喜树碱由1966年美国的Monroe E.Wall博士从喜树的皮中分离得到，其在抗肿瘤活性上的优异表现引起了人们的广泛关注。它可以选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ，与Topo
Ⅰ‑
DNA形成的复合物结合，稳定此复合物，从而使断裂的DNA链不能重新接合，阻止DNA复制及RNA合成，为细胞周期S期特异性药物。另外，它还能直接破坏DNA结构。实验证明，喜树碱对多种动物肿瘤有抑制作用，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药。但是，其分子结构中喹琳环上氮的特殊碱性导致其水溶性差，不能直接用于人体的非肠道给药。同时由于喜树碱副作用大，体内半衰期短，体内残留时间长等缺点，使得其应用受到一定的限制。
[0003]与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂相比，缓释、控释制剂能够减少给药次数，改善患者的顺应性。尤其针对的是半衰期短的或者需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，使药物浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，增加药物治疗的稳定性和安全性。同时可以减少用药的总量，用较少的剂量达到更好的效果。
[0004]现有技术通过物理包埋或化学修饰方式，增强喜树碱的水溶性，延长消除时间，起到降低毒性提高药效的作用。
[0005]CN101352420B通过膜乳化法制备了装载羟基喜树碱的缓释微球，该专利制备的缓释微球能通过微导管直接在瘤体内注射方式给药，可实现靶向给药，降低枪击喜树碱的全身毒副作用，可以在体内存留30天左右。但其制备过程需要用到有机溶剂，对人体存在一定的刺激性。
[0006]CN106236699B介绍了“溶液喷涂”或“热熔挤出”工艺两种制备装载10
‑
羟基喜树碱的体内植入物的制备方法，通过该方法制备植入剂能在体内缓慢释放HCPT，增强HCPT的药物作用，降低不良反应。同时植入剂能够直接与肿瘤接触，增加了肿瘤局部的药物浓度，降低了血中的药物浓度。但是该专利技术描述制备工艺复杂，且无法如微球药剂一样通过注射的方法植入体内，药物释放量较少，实际使用效果不理想。
[0007]CN101156854A通过将喜树碱及其衍生物组装在不同高分子层数的微胶囊中，以达成药物缓释的效果。该专利技术工艺简单，使用材料均为可降解材料，制备过程不存在化学反应，对人体影响较小。但该药剂在15小时左右就可以达到40％的药物释放率，药物释放太快，容易引起药物毒副作用。
[0008]相比于喜树碱药物，PEG化喜树碱注射液，可以显著提高药物的水溶性，实现体内较长时间的循坏。临床试验显示，PEG化喜树碱在体内的半衰期可以达到77小时左右(Rowinsky EK等人，J Clin Oncol 21:148
–
157)。然而临床实验中，仍然需要多次给药以维持足够的药物浓度，而且全身给药会给健康器官带来较大的全身毒性。通过物理包埋凝胶可实现局部给药，以提高药物在肿瘤局部的浓度来降低药物的全身毒性，然而对于小分子
喜树碱药物来说，药物从凝胶中的释放速率较快，难以达到长期缓释的目的，例如喜树碱在琼脂凝胶的释放周期仅为两个小时左右(J.Liu et al./European Polymer Journal 42(2006))。因此，为了提高喜树碱药物的抗肿瘤能力，迫切需要一种能在肿瘤局部长期缓释药物的方法。

技术实现思路

[0009]本专利技术针对现有技术不足，提供了一种PEG化喜树碱衍生物以及该PEG化喜树碱衍生物与多氨基化合物原位交联形成的可注射性凝胶。可随着凝胶的降解实现药物缓慢释放，达到长期缓释药物的目的。
[0010]本专利技术具体技术方案如下：
[0011]一种PEG化喜树碱衍生物，具有如下结构：其中n代表1～10的正整数，优选2～6的正整数。PEG为醛基封端的星形多臂聚乙二醇。
[0012]优选的，所述醛基封端的星形多臂聚乙二醇的臂数为2
‑
8，单臂分子量1000
‑
5000Da。
[0013]所述醛基选自芳香醛、烷基醛中的一种或几种，所述醛基与星形多臂聚乙二醇之间以酯键、醚键、酰胺键、氨酯键、亚胺键或脲键化学键连接，优选酰胺键或酯键连接。
[0014]本专利技术另一目的在于提供一种PEG化喜树碱缓释凝胶，由本专利技术所述的PEG化喜树碱衍生物和多氨基化合物原位交联而成。
[0015]优选的，所述多氨基化合物中氨基与PEG化喜树碱衍生物中醛基的摩尔比为0.4～4.4:1，更优选1～4:1；所述多氨基化合物为聚赖氨酸或聚赖氨酸与聚乙烯亚胺的混合物，聚赖氨酸与聚乙烯亚胺的摩尔比为2～30:3，更优选2～10:3。
[0016]本专利技术所述的PEG化喜树碱缓释凝胶，采用如下方法制备而成：将PEG化喜树碱衍生物溶解在pH4
‑
6缓冲液中，配制溶液；将多氨基化合物溶解在pH4
‑
10缓冲液中，配制多氨基化合物溶液；将两者混合得到PEG化喜树碱缓释凝胶。
[0017]所述PEG化喜树碱衍生物溶液的质量体积百分浓度为2
‑
30％，优选，10～20％；所述多氨基化合物溶液质量体积百分浓度为0.5
‑
20％，优选1
‑
5％。
[0018]本专利技术另一目的在于提供本专利技术所述的PEG化喜树碱衍生物或PEG化喜树碱在制备抗癌缓释药物中的应用。
[0019]本专利技术优点：
[0020]本专利技术通过可降解连接键将喜树碱偶联在PEG上，同时通过PEG端基功能化进一步与多氨基化合物化学偶联，实现原位凝胶。本专利技术所述PEG化喜树碱凝胶具有长效缓释作用，显著减少药物突释，药物随降解而缓慢释放，周期长达一到三个月。
附图说明
[0021]图1为不同桥接链长的PEG化喜树碱凝胶的药物缓释曲线。
[0022]图2为不同取代率的PEG化喜树碱凝胶的药物缓释曲线。
[0023]图3为不同取代率的PEG化喜树碱凝胶的在37℃的溶胀曲线。
具体实施方式
[0024]以下通过实施例说明本专利技术的具体步骤，但不受实施例限制。在本专利技术中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
[0025]下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本专利技术。应理解，这些实施例只是为了举例说明本专利技术，而非以任何方式限制本专利技术的范围。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
[0026]实施例1 CPT
‑
OOC(CH2)2COOH的合成
[0027][0028]称取喜树碱(CPT
‑
OH，174mg)、丁二酸酐(150mg)于50mL茄瓶中，再加入1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU，0.23mL)，二氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PEG化喜树碱衍生物，其特征在于具有如下结构：其中n代表1～10的正整数，PEG为醛基封端的星形多臂聚乙二醇。2.根据权利要求1所述的PEG化喜树碱衍生物，其特征在于n代表2～6的正整数。3.根据权利要求1所述的PEG化喜树碱衍生物，其特征在于所述醛基封端的星形多臂聚乙二醇的臂数为2
‑
8，单臂分子量1000
‑
5000Da。4.根据权利要求1所述的PEG化喜树碱衍生物，其特征在于所述醛基选自芳香醛、烷基醛中的一种或几种。5.一种PEG化喜树碱缓释凝胶，其特征在于由权利要求1
‑
4任一项所述的PEG化喜树碱衍生物和多氨基化合物原位交联而成。6.根据权利要求5所述的PEG化喜树碱缓释凝胶，其特征在于所述多氨基化合物中氨基与PEG化喜树碱衍生物中醛基的摩尔比为0.4～4.4:1，所述多氨基化合物为聚赖氨酸或聚赖氨酸与聚乙烯亚胺的混合物，聚赖氨酸与聚乙烯亚胺的摩尔比为2～30:3。7.根据权利要求5所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：