【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医用生物高分子材料，具体涉及一种负电荷药物的明胶-聚赖氨酸复合栓塞微球。
技术介绍
1、骨关节炎(osteoarthritis，oa)亦称退行性关节炎、骨关节病、骨质增生，是多发于中年以后的慢性、进行性疾病，它是滑膜关节以伴有关节周围骨质增生为特点的软骨丧失所致疾病。对于在膝关节发生骨性关节炎的病理改变，从而使关节逐渐被破坏，影响膝关节功能及产生畸形时称为膝关节骨关节炎。
2、随着社会的老龄化，其发病率逐年上升。资料表明全球约有1.9亿患者，且人数不断增加，发病率随年龄递增，小于40岁为5％，60岁～75岁高于50％，大于75岁达80％。随着我国人口逐渐老龄化，国内的发病率亦高达8.3％。其中女性显著高于男性。膝关节骨关节炎极大危害人们健康，严重影响人们生活质量。
3、目前这种疾病的治疗，主要通过休息以及服用药物(包括非甾体抗炎药)来缓解症状，如果无效，可能给予关节腔内注射，通常是类固醇，如可的松，或凝胶等。虽然这些方法可以有效缓解症状，不过疗效持续时间较短。关节腔内注射凝胶的疗效一般持续约1～3个月，并不是一个真正的长期解决方案。
4、随着介入技术的发展，膝关节骨性关节炎介入治疗-膝动脉栓塞介入手术(gae)治疗的效果得到较广泛认可。膝动脉栓塞术(gae)对于减轻保守治疗(如关节腔腔内注射和药物治疗)无效的中重度膝关节骨关节炎的症状疗效好且副反应较轻，主要是通过减少增生的滑膜动脉来治疗症状性膝骨关节炎。目前动脉栓塞术(gae)所用到的产品包括embozene微球和embosph
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术不足，提供了一种富含正电荷的、可荷载负电荷药物的明胶-聚赖氨酸复合栓塞微球，以聚赖氨酸和明胶的复合水溶液作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后，经醛类交联剂交联而成。所述微球具有可控的正电荷密度，高载药能力，低药物突释和长效的药物释放行为。
2、本专利技术具体技术方案如下：
3、一种可荷载负电荷药物的栓塞微球，以聚赖氨酸和明胶的复合水溶液作为水相与含乳化剂的油相制成微乳后，加入戊二醛交联而成，所述明胶、聚赖氨酸和戊二醛的质量比为2：1：0.8。
4、优选的，所述明胶在水相中的质量体积百分浓度为10～40％，聚赖氨酸在水相中的质量体积百分浓度5～20％。
5、所述戊二醛配制成体积百分浓度为25％的水溶液使用。
6、优选的，所述乳化剂选自司盘系列，吐温系列中的一种或多种；所述油相选自石油醚、液体石蜡、二氯甲烷、植物油或者与水不互溶的有机溶剂中的一种或者多种。
7、本专利技术一个具体的示例，所述乳化剂选自司盘80；所述油相选自液体石蜡。
8、优选的，所述油相中乳化剂的体积百分比为0.1～1％。
9、本专利技术所述的微球，采用如下方法制备：
10、(1)将聚赖氨酸加入到水溶液中进行搅拌，至聚赖氨酸完全溶解，然后加入明胶，充分搅拌配置成明胶-聚赖氨酸混合溶液作为水相溶液，优选明胶在水相中的质量体积百分浓度为10～40％，聚赖氨酸在水相中的质量体积百分浓度5～20％；
11、(2)向油相液体加入乳化剂，搅拌均匀，制备成油相；
12、(3)将步骤(1)制备的明胶-聚赖氨酸混合溶液缓慢加入到含有乳化剂的油相中，缓慢加入交联剂戊二醛(优选体积百分浓度为25％的戊二醛水溶液)，得到明胶-聚赖氨酸复合栓塞微球。
13、优选的，步骤(1)中溶解温度为50～90℃，明胶和聚赖氨酸反应时间为10～60min。优选的，步骤(2)乳化剂在油相溶解温度为40～70℃。
14、优选的，步骤(3)中交联温度为0～10℃，反应时间为3～24h。
15、上述方法，还包括对明胶-聚赖氨酸复合栓塞微球洗涤、分离的步骤。
16、优选的，洗涤液为含有乳化剂的冷水、乙酸乙酯、乙醇、无水乙醇、异丙醇和丙酮中的任一种。
17、本专利技术另一目的在于提供一种载药栓塞微球，采用本专利技术所述微球与带负电荷药物混合，通过电离作用负载药物，所述药物选自双氯芬酸钠、地塞米松磷酸盐等，所用溶剂可以是去离子水、生理盐水或者pbs的一种。
18、上述方法制得的微球还可以进一步冷冻干燥保存。
19、本专利技术所述的明胶-聚赖氨酸复合栓塞微球为圆球形，粒径范围为10～2000微米，可筛分为10～100微米，100～300微米，300～500微米，500～700微米，700～1200微米等粒径范围。
20、本专利技术优点：
21、(1)本专利技术所述的微球具有良好的载药性，地塞米松的载药量可达到500mg/ml，一天药物累计释放量可达到200mg/ml。
22、(2)本专利技术所述的微球具有优异的力学性能，压缩模量可以实现50～1500kpa。
23、(3)本专利技术所述的载药明胶-聚赖氨酸复合微球能够缓解药物突释，第一天的药物累计释放率均不超过40％；并在第一天之后还能持续的释放高浓度的药物，能够更好的维持局部有效药物浓度，适用于提高膝关节炎等慢性疾病的控制和疗效。
24、(4)本专利技术所述的微球，明胶和聚赖氨酸本身所带的氨基可以促进凝血以及药物的加载，并且可以通过调节明胶和聚赖氨酸的比例来控制氨基的密度，从而控制载药率和药物释放行为，实现低突释和持续有效的药物释放。同时，醛类交联剂交联的明胶和聚赖氨酸可降解，能够在栓塞后的一段时间内被完全降解吸收，无异物残留，除了保证目标器官维持正常功能外，还能保留主要血管，方便后续再次进行治疗。
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1.一种可荷载负电荷药物的栓塞微球，其特征在于以聚赖氨酸和明胶的复合水溶液作为水相与含乳化剂的油相制成微乳后，加入戊二醛交联而成，所述明胶、聚赖氨酸和戊二醛的质量比为2：1：0.8。
2.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述明胶在水相中的质量体积百分浓度为10～40％，聚赖氨酸在水相中的质量体积百分浓度5～20％。
3.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述戊二醛配制成体积百分浓度为25％的水溶液。
4.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述乳化剂选自司盘系列，吐温系列中的一种或多种；所述油相选自石油醚、液体石蜡、二氯甲烷、植物油或者与水不互溶的有机溶剂中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述乳化剂选自司盘80；所述油相选自液体石蜡。
6.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述油相中乳化剂的体积百分比为0.1～1％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的微球，其特征在于采用如下方法制备：
8.根据权利要求7所述的微球，其特征在于还包括对明胶-聚赖氨酸复合栓塞微球洗涤
9.一种载药栓塞微球，其特征在于采用权利要求1-8任一项所述微球与带负电荷药物混合，通过电离作用负载药物。
10.根据权利要求9所述的微球，其特征在于所述药物选自双氯芬酸钠或地塞米松磷酸盐。
...【技术特征摘要】
1.一种可荷载负电荷药物的栓塞微球，其特征在于以聚赖氨酸和明胶的复合水溶液作为水相与含乳化剂的油相制成微乳后，加入戊二醛交联而成，所述明胶、聚赖氨酸和戊二醛的质量比为2：1：0.8。
2.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述明胶在水相中的质量体积百分浓度为10～40％，聚赖氨酸在水相中的质量体积百分浓度5～20％。
3.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述戊二醛配制成体积百分浓度为25％的水溶液。
4.根据权利要求1所述的微球，其特征在于所述乳化剂选自司盘系列，吐温系列中的一种或多种；所述油相选自石油醚、液体石蜡、二氯甲烷、植物油或者与水不互溶的有机溶剂中的一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔冠龙，张旭，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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