吡咯喹啉醌在制备改善糖尿病肾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术专利提供了吡咯喹啉醌在制备改善糖尿病肾病药物中的应用。本发明专利技术通过体内体外试验发现，PQQ在糖尿病小鼠模型中可以抑制肾纤维化和改善肾功能，并对高糖浓度刺激的HK

【技术实现步骤摘要】
吡咯喹啉醌在制备改善糖尿病肾病药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及吡咯喹啉醌在制备预防/治疗/改善糖尿 病和/或糖尿病并发症糖尿病肾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是以高血糖为主要特征的一种慢性代谢性疾病，是目前影响人类健 康最主要的代谢性疾病。
[0003]糖尿病肾病(DN)是一种严重的糖尿病微血管并发症，也是糖尿病患者发 病和死亡的主要原因之一。
[0004]细胞焦亡是一种炎症引发的程序性细胞死亡，已有研究表明，细胞焦亡参 与了DN病程的发生发展。研究表明，在高血糖情况下，过量的葡萄糖会产生 多余的还原能力，还原能力的过剩导致过多的电子从电子传输链(ETC)泄漏而 形成超氧离子。大量活性氧(ROS)的产生会破坏线粒体，线粒体功能障碍会 进一步产生更多的ROS，ROS促使NLRP3募集ASC和caspase
‑
1形成炎症小体， 进而激活焦亡信号通路。而细胞焦亡进一步促使胰岛β细胞数量减少和胰岛素靶 器官的胰岛素抵抗形成，加重糖尿病病情的发展和并发症的发生。因此，抑制 肾脏细胞线粒体损伤，减少ROS的产生，从而抑制肾脏经典细胞焦亡通路的激 活，可能成为预防或治疗DN的一种有效策略。
[0005]吡咯喹啉醌(PQQ)是一种带负电荷的、水溶性的复合物，是甲醇脱氢酶 的辅酶，类似水溶性B族维生素，几乎存在于所有食品中，具有抗炎、抗氧化 和清除自由基的作用。PQQ可以作为脱氢酶辅酶参与呼吸链电子传递，调节线 粒体功能,还可直接与线粒体活性氧发生反应,以维持ROS的动态平衡,减少 氧化应激水平升高引起的线粒体内脂质过氧化和呼吸链的失活。
[0006]然而，目前尚未有PQQ通过缓解焦亡信号通路激活改善/治疗DN的研究， 也没有相关的文献报道。因此，阐明PQQ保护DN的分子机制，证明PQQ对 糖尿病及其并发症的改善/治疗作用具有重要意义。可以拓宽PQQ在健康功能食 品和药物研制等方面的应用，使其有望成开发为一种健康功能食品或药物，用 于预防或治疗DN，为DN的预防和治疗提供新思路。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供吡咯喹啉醌在制备治疗/改善糖尿病肾病药物中的应 用。
[0008]本专利技术所述的吡咯喹啉醌，又称4,5
‑
二氢
‑
4,5
‑
二氧
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
ꢀ‑
2,7,9
‑
三羧酸，分子式为C
14
H6N2O8，化学结构如下式：
[0009][0010]本专利技术提供了吡咯喹啉醌在治疗/改善糖尿病肾病所致肾纤维化中的应用。
[0011]本专利技术提供了吡咯喹啉醌在缓解糖尿病所引起的炎症反应中的应用。
[0012]本专利技术提供了吡咯喹啉醌在改善糖尿病小鼠血糖水平方面的应用。
[0013]本专利技术提供了吡咯喹啉醌在维持糖尿病小鼠体重，改善肝肾功能指标方面 的应用。
[0014]本专利技术的吡咯喹啉醌通过抑制NLRP3炎性小体介导的焦亡信号通路来发挥 改善糖尿病肾病的作用。
[0015]本专利技术的吡咯喹啉醌对糖尿病引起的其他并发症也有不同程度的治疗/改善 作用。
[0016]本专利技术开拓性地提出了PQQ在治疗/改善糖尿病肾病方面的应用，可以拓宽 PQQ在健康功能食品和药物研制等方面的应用，使其有望成开发为一种健康功 能食品或药物，用于预防或治疗DN，为DN的预防和治疗提供新思路。
附图说明
[0017]图1为本专利技术所述PQQ治疗12周后，糖尿病小鼠肝肾功能指标的变化。 结果显示(图1)，与对照组小鼠相比，糖尿病小鼠的肾脏功能指标Cr(P< 0.001)，BUN(P<0.05)水平明显升高，而PQQ干预可有效抑制这一改变。 与对照组小鼠相比，糖尿病小鼠的肝脏功能指标ALT(P<0.01)、AST(P<0.05) 明显升高，而PQQ干预可缓解肝功能损伤。这些结果提示，糖尿病会引起糖尿 病小鼠肾功能和肝功能损伤，PQQ治疗可以有效缓解糖尿病小鼠所受的肾功能 和肝损伤。
[0018]图2为本专利技术所述PQQ治疗12周后，糖尿病小鼠肾脏纤维化程度的改变。 与对照组小鼠相比，糖尿病小鼠在肾组织中的细胞外基质沉积显著增加(P< 0.001)，用20或40mg/kg BW/天PQQ进行治疗可有效减少了肾纤维化的面积 (图2A、B)。
[0019]图3为本专利技术所述PQQ治疗12周后，糖尿病小鼠肾脏组织细胞形态的改 变。与对照组相比，DN组小鼠肾小球发生固缩，肾小管肿大，空泡样改变，20 mg/kg BW/day和40mg/kg BW/day PQQ可改善DN小鼠肾小球的病理状况。
[0020]图4为本专利技术所述PQQ治疗12周后，糖尿病小鼠肾脏组织中肾小球和肾 小管间质中的胶原蛋白水平改变。利用Western blotting和Real
‑
time荧光定量 PCR技术，分析肾皮质中纤维化相关因子ColⅠ和TGF
‑
β1在翻译和转录水平上 的表达变化。结果分析显示，与对照组相比，糖尿病组小鼠ColⅠ(P<0.05)和 TGF
‑
β1(P<0.01)的蛋白表达水平明显升高，PQQ治疗组中ColⅠ(P<0.05) 和TGF
‑
β1蛋白的表达水平降低(P<0.01)(图4A、B)。ColⅠ和TGF
‑
β1 在mRNA水平的变化与蛋白质表达水平变化一致(图4C，D)。提示PQQ治 疗可以通过减少细胞外基质沉积，缓解DN所致肾纤维化。
[0021]图5为本专利技术所述PQQ治疗12周后，糖尿病小鼠体内炎症水平的变化。 糖尿病引起的体内高糖环境会引起炎症因子水平的升高，而炎症将加重DN的 肾纤维化。与对照组相比，糖尿病小鼠肾组织样本中IL
‑
1β(P<0.001)、IL
‑
6 (P<0.001)和TNF
‑
α(P<0.001)浓度显着上调。然而，PQQ干预显著降低 糖尿病小鼠的炎性细胞因子浓度。
[0022]图6为本专利技术所述PQQ治疗12周后，糖尿病小鼠肾脏组织中NLRP3炎症 小体介导的焦亡信号通路的改变。细胞焦亡信号通路在DN的发生发展中起着 重要作用，因此可以通过
判定细胞焦亡信号通路的激活水平，了解PQQ对DN 的保护作用。与对照小鼠相比，糖尿病小鼠肾皮质中NLRP3(P<0.05)、ASC (P<0.05)、cleaved caspase
‑
1(P<0.01)、caspase
‑
1(P&lt;0.05)、IL<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吡咯喹啉醌在制备改善糖尿病肾病药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，吡咯喹啉醌是通过抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡通路激活来缓解糖尿病肾病。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，吡咯喹啉醌是通...

【专利技术属性】
技术研发人员：曲雪峰，刘臻，翟兵中，朱理平，陈一豪，刘益凤，王茵，梅松，
申请(专利权)人：诸城市浩天药业有限公司，
类型：发明
国别省市：