用于治疗视网膜母细胞瘤的药物组合物和制剂制造技术

本发明专利技术提供了治疗视网膜母细胞瘤的方法，包括通过将包含治疗活性剂的组合物注射到眼中与视网膜母细胞瘤肿瘤邻近的玻璃体腔、脉络膜上腔、睫状体上腔或眼球筋膜下腔中以向有需要的对象施用所述组合物。还提供了用于治疗视网膜母细胞瘤的组合物，所述组合物包含选自Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗视网膜母细胞瘤的药物组合物和制剂
[0001]本专利技术提供了用于治疗视网膜母细胞瘤的组合物、制剂和方法。

技术介绍

[0002]视网膜母细胞瘤是一种由于视网膜中RB1基因的基因突变导致视网膜上出现肿瘤块而发生的癌症，全球每年诊断出8000例新病例，导致约4000例相关死亡。该疾病出现在未成熟的视网膜中，导致儿童出现肿瘤和病变，这通常在两岁时被诊断出来。
[0003]视网膜母细胞瘤可以通过几种不同的方式(手术、化学疗法和放射疗法)进行治疗。对于进展期疾病，可以通过摘除来进行手术治疗，对于较小的肿瘤，可以通过激光光凝、温热疗法和冷冻疗法进行局部巩固措施。放射治疗可以通过近距离放射治疗或外射束放射治疗来进行。
[0004]视网膜母细胞瘤最常见的治疗方法是静脉内化疗，静脉内化疗与严重的副作用有关，最显著的是终生听力丧失、免疫系统损害和精神退化。儿童会遭受数月的急性影响，包括严重的中性粒细胞减少、严重的恶心、呕吐、萎靡和脱发。另一种替代方案是使用动脉内化疗。该过程包括将导管从腹股沟中的股动脉穿入到颈内动脉的眼神经，并将化疗药物直接递送到眼动脉，从而递送至肿瘤。在减少全身暴露于化疗药物的同时，这种高度侵入性过程有可能导致中风和眼动脉闭塞。替代方案是有局限性的，玻璃体内注射的对视网膜肿瘤的生物利用度较差，并且需要在视网膜毒性水平下的高药物浓度才能达到临床效果。目前的治疗报告了17％
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45％的疾病复发率。治疗往往是昂贵的，需要专门的设施和经常住院，这限制了患者的可用性。
[0005]已经描述了通过多种途径改善视网膜母细胞瘤和眼部肿瘤治疗的方法。US7,259,180(WO2004/016214)描述了将治疗剂与叶黄素类胡萝卜素连接以产生前药并施用治疗有效量的该前药以治疗视网膜母细胞瘤、囊样黄斑水肿、渗出性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿或炎性疾病。US7,432,357(WO2005/070967)描述了修饰的针对GD2的抗体，该抗体减少了与抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性相关的补体结合，可用于治疗肿瘤，例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、肾癌、视网膜母细胞瘤和其他神经外胚层起源的癌症。US8,837,675(WO2008/118198)描述了这样的方法：对目标区域如眼睛中的肿瘤进行放射治疗以将对眼睛外表面的辐射暴露减少到小于对目标肿瘤的剂量。US/8,470,785描述了使用nutlin
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3或nutlin
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3类似物治疗视网膜母细胞瘤。US10,117,947(WO2015/042325)描述了使用与光敏分子缀合的病毒样颗粒来诊断和/或治疗诸如眼部肿瘤等肿瘤的方法和组合物。将病毒样颗粒施用于玻璃体或静脉内施用，随后用红外激光辐照肿瘤的癌细胞。US10,767,182(WO2016/075333)描述了例如通过反义RNA选择性抑制MDM4来治疗具有高MDM4蛋白水平的癌症，例如黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌或肺癌、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。
[0006]视网膜母细胞瘤治疗的现状导致复发率显著，是患者的一个重要关注点。因此，需要更有效的治疗方法来治疗视网膜母细胞瘤，防止癌症扩散并保持视力，同时复发和长期副作用最小。本专利技术提供了用于治疗视网膜母细胞瘤的新型活性剂组合物、制剂和施用方
法。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供用于治疗视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的药物组合物和制剂，该药物组合物和制剂包含对视网膜母细胞瘤具有抑制活性的化合物。本专利技术还提供了用于治疗视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的方法，该方法包括通过将组合物注射到接近或邻近肿瘤的眼部组织中来将药物组合物来施用至有需要的对象。药物组合物的施用可以放置在眼睛的肿瘤附近的空腔或间隙的区域的玻璃体腔、脉络膜上腔、睫状体上腔或眼球筋膜下(sub
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Tenon)腔中。施用可以使用针头、套针(trocar)、套管、导管或其组合通过递送或注射装置来进行，以进行药物组合物的微创局部眼部施用。因此，将药物组合物施用到接近或邻近肿瘤的眼部组织包括靠近视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的部位。定位药物组合物提供了在肿瘤处的高浓度的活性剂并最大限度地减少对活性剂的全身暴露。
[0008]以抑制肿瘤生长和减小肿瘤大小为目标，药物组合物被设计成提供在治疗过程中安全治疗肿瘤所需的药物或治疗活性剂的剂量。在一些情况下，本专利技术的治疗可以辅助使用或与其他治疗联合使用，以根除或控制疾病，同时提高疗效和安全性。
[0009]药物组合物可以包含在流体中增溶、分散或悬浮的活性剂。活性剂的药物组合物可以与赋形剂一起制备为高粘度或半固体制剂。可选择地，活性剂的药物组合物可以配制成固体组合物。活性剂的药物组合物也可以作为颗粒分布在组合物中。活性剂的药物组合物也可以与赋形剂一起制备为胶体或胶束。
[0010]本专利技术的方法可以包括施用具有抗视网膜母细胞瘤细胞活性的治疗活性剂的组合物，该治疗活性剂包括DNA损伤剂、HIF抑制剂、有丝分裂抑制剂、DNA合成抑制剂、BMI抑制剂、SYK抑制剂、JAK抑制剂、HDAC抑制剂、MEK抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Bcl
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2抑制剂或其组合。治疗可以包括将一种或多种活性剂分开、同时或随后施用至对象的眼睛。治疗方法还可以包括将拓扑异构酶抑制剂和Bcl
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2抑制剂分开、同时或随后施用至对象。可选地，该方法可以进一步包括施用DNA损伤剂。合适的治疗方法可以包括14天周期或28天周期，可选地根据需要重复，例如在六个月期间里重复。
具体实施方式
[0011]本专利技术包括包含治疗活性剂的组合物或制剂，该组合物或制剂用于通过局部递送至眼睛来治疗视网膜母细胞瘤，其中将该组合物或制剂施用至接近或邻近视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的部位。本专利技术包括包含拓扑异构酶抑制剂的组合物，该组合物用于通过局部施用至眼睛来治疗视网膜母细胞瘤，其中将该组合物的施用至邻近视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的部位。本专利技术包括包含HDAC抑制剂的组合物，该组合物用于通过局部施用至眼睛来治疗视网膜母细胞瘤，其中将该组合物的施用至邻近视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的部位。本专利技术包括包含Bcl
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2抑制剂的组合物，该组合物用于通过局部施用至眼睛来治疗视网膜母细胞瘤，其中将该组合物的施用至邻近视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的部位。本专利技术包括包含Bcl
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2抑制剂、HDAC抑制剂和拓扑异构酶抑制剂中至少两种的组合的组合物，该组合物用于通过局部施用至眼睛来治疗视网膜母细胞瘤，其中将该组合物的施用至接近或邻近视网膜母细胞瘤肿瘤或病变的部位。可以将该组合物或制剂施用到眼睛中接近或邻近视网膜
母细胞瘤肿瘤的玻璃体腔、脉络膜上腔、眼球筋膜下腔或睫状体上腔。
[0012]合适地，递送装置可以以微创方法接近或邻近视网膜母细胞瘤肿瘤局部施用活性剂的组合物，以向肿瘤提供局部高浓度的活性剂并最大限度地减少对其他眼部组织的和全身性的与可能限制治疗的影响相关本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗视网膜母细胞瘤的方法，包括通过将包含治疗活性剂的组合物注射到眼中与视网膜母细胞瘤肿瘤邻近的玻璃体腔、脉络膜上腔、睫状体上腔或眼球筋膜下腔中以向有需要的对象施用所述组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述治疗活性剂选自Bcl
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2抑制剂、HDAC抑制剂或拓扑异构酶抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述方法包括施用包含治疗活性剂的组合物的进一步步骤，其中所述治疗活性剂选自Bcl
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2抑制剂或拓扑异构酶抑制剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述Bcl
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2抑制剂选自TW
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37、维奈托克、纳维托克、ABT
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737、沙布托克、奥巴克拉、ABT
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263、奥利默森、AT101、SS5746、APG
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1252、APG
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2575、S55746或UBX1967/1325。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述拓扑异构酶抑制剂选自拓扑替康、伊立替康、多柔比星、伊立替康、柔红霉素、SN
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38、伏瑞洛辛、贝洛替康或鬼臼毒素的半合成衍生物(依托泊苷)。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂选自伏立诺他、贝立司他、帕比司他、罗米地辛、恩替司他、莫西司他、CUDC
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101、泰克地那林或烟酰胺。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述方法包括施用包含DNA损伤剂的组合物的进一步步骤。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述DNA损伤剂选自六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、放线菌素、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、丙卡巴肼、链脲佐菌素、替莫唑胺、噻替派或曲贝替定。9.一种用于治疗视网膜母细胞瘤的组合物，所述组合物包含选自Bcl
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2抑制剂、HDAC抑制剂或拓扑异构酶抑制剂的至少一种治疗活性剂，其中所述组合物用于向眼中与视网膜母细胞瘤肿瘤邻近的玻璃体腔、脉络膜上腔、眼球筋膜下腔或睫状体上腔施用。10.根据权利要求9所述的用途的组合物，其中，所述Bcl
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2抑制剂选自TW
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37、维奈托克、纳维托克、ABT
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737、沙布托克、奥巴克拉、ABT
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263、奥利默森、AT101、SS5746、APG
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1252、APG
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2575、S55746或UBX1967/1325。11.根据权利要求9所述的用途的组合物，其中，所述拓扑异构酶抑制剂选自拓扑替康、伊立替康、多柔比星、伊立替康、柔红霉素、SN
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38、伏瑞洛辛、贝洛替康或鬼臼毒素的半合成衍生物(依托泊苷)。12.根据权利要求9所述的用途的组合物，其中，所述HDAC抑制剂选自伏立诺他、贝立司他、帕比司他、罗米地辛、恩替司他、莫西司他、CUDC
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101、泰克地那林或烟酰胺。13.根据权利要求9所述的用途的组合物，其中，所述组合物包含：Bcl
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2抑制剂、包含两亲聚合物的赋形剂、和水溶液，其中所述Bcl
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2抑制剂与以胶束形式悬浮在所述水溶液中的所述赋形剂缔合。14.根据权利要求13所述的用途的组合物，其中，所述两亲聚合物包括聚乙二醇共轭脂质。15.根据权利要求14所述的用途的组合物，其中，所述聚乙二醇共轭脂质选自聚乙二醇共轭1,2
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二肉豆蔻酰
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sn
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甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺(DMPE)、聚乙二醇共轭1,2
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二棕榈酰
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺(DPPE)、聚乙二醇共轭1,2
‑
二硬脂酰
‑
sn
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甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺(DSPE)或聚
乙二醇共轭1,2
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二油酰
‑
sn
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甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺(DOPE)。16.根据权利要求15所述的用途的组合物，其中，所述聚乙二醇共轭脂质中的聚乙二醇具有100至5000道尔顿的分子量范围。17.根据权利要求13至16中任一项所述的用途的组合物，其中，所述Bcl
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2抑制剂是TW
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37。18.根据权利要求17所述的用途的组合物，其中，所述Bcl
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2抑制剂的浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得，
申请(专利权)人：奥叙拉尔有限公司，
类型：发明
国别省市：