包含靶向治疗剂的联合疗法制造技术

本发明专利技术总体上涉及用于治疗癌症的联合疗法，其包括施用至少两种不同的治疗剂。提供了联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。联合疗法的组分和使用联合疗法的方法。

【技术实现步骤摘要】
包含靶向治疗剂的联合疗法
[0001]本申请是申请号为201880041469.6，申请日为2018年6月19日，专利技术名称为“包含靶向治疗剂的联合疗法”的中国专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本专利技术要求于2017年6月20日提交的题为“包含靶向治疗剂的联合疗法”的美国临时申请号62/522,323以及于2018年6月1日提交的题为“包含靶向治疗剂的联合疗法”的美国临时申请号62/679,224的优先权，其全部内容均通过引用并入本文。


[0004]本专利技术总体上涉及用于治疗癌症的联合疗法。

技术介绍

[0005]尽管已经在化学疗法中取得了巨大的进步，但是当前可用的治疗剂和疗法仍然不能令人满意，并且大多数被诊断出患有接受化学疗法治疗的疾病(例如癌症)的患者的预后仍然很差。通常，化学疗法以及采用潜在毒性部分的其他疗法和诊断的适用性和/或有效性受到不希望副作用的限制。
[0006]许多疾病和病症的特征是特定类型的细胞中某些蛋白质的高存在水平。在某些情况下，蛋白质的这些高存在水平是由过度表达引起的。从历史上看，这些蛋白质中的一些一直是治疗分子的有用靶标，或被用作疾病检测的生物标记。一类已经被识别为有用的治疗靶标的过度表达的细胞内蛋白质被称为热休克蛋白。
[0007]热休克蛋白(HSP)是反应于高温和其他环境压力(例如紫外线、营养缺乏和氧缺乏)而被上调的一类蛋白质。HSP具有许多已知的功能，包括充当其他细胞蛋白(称为客户蛋白)的伴侣，以促进其正确折叠和修复，并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的HSP家族，每个家族都有其自己的客户蛋白组。Hsp90是最丰富的HSP家族之一，在不受应激的细胞中约占蛋白质的1
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2％，在受应激的细胞中增加到约4
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6％。
[0008]Hsp90的抑制导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解。与其他伴侣蛋白不同，Hsp90的客户蛋白主要是与信号转导有关的蛋白激酶或转录因子，并且其许多客户蛋白已经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示Hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的作用更敏感。例如，癌细胞通常具有大量依赖于Hsp90进行折叠的突变和过度表达的癌蛋白。此外，由于肿瘤的环境通常由于缺氧、营养缺乏、酸中毒等而不利，因此肿瘤细胞的存活可能特别依赖于Hsp90。此外，Hsp90的抑制导致多种癌蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，使其成为抗癌剂的有吸引力的靶标。鉴于此，Hsp90已经成为药物开发的有吸引力的靶标，包括诸如ganetespib、AUY
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922和IPI
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504的Hsp90抑制剂(Hsp90i)化合物。同时，显示出早期成功迹象的这些化合物中的某些(例如格尔德霉素)的进展因那些化合物中的毒性作用而减慢了。据信迄今为止开发的Hsp90i化合物作为癌症药物显示出巨大的成功迹象，但是到目前为止，尚未研究可能影响Hsp90在癌细
胞中的普遍存在的其他方法。因此，需要选择性地靶向在与特定疾病或病症有关的细胞中过度表达的蛋白质如Hsp90的治疗性分子。

技术实现思路

[0009]本公开涉及一种治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的患者的方法，包括向患者施用：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组成分II或其药学上可接受的盐作为活性剂；所述活性剂的量使得其组合在治疗所述过度增殖性疾病中是治疗有效的。组分I可包含靶向热休克蛋白90(HSP90)的缀合物。
[0010]本公开进一步涉及一种组合物，其包含：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂。
[0011]本公开还涉及一种试剂盒，其包含：(A)第一组分，其包含组分I或其药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分II或其药学上可接受的盐作为活性剂。
[0012]此外，本公开涉及组分I或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在治疗过度增殖性疾病中的用途。
[0013]本公开的另一方面是组分I或其药学上可接受的盐和组分II或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
附图说明
[0014]图1显示了如实施例5中所述的用载体对照、单独的缀合物1、单独的他拉唑帕尼和缀合物1与他拉唑帕尼的组合治疗后的平均肿瘤体积。
具体实施方式
[0015]本公开涉及用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的至少两种不同的治疗剂的联合疗法。每种不同的治疗剂均被称为联合疗法的“组分”。与单独给药的每种组分的活性相比，本专利技术的联合疗法在治疗各种类型的癌症中非常有效并且显示增强的作用。如本文所用的术语“联合疗法”或“联合治疗”或“组合”是指用至少两种不同的治疗剂同时或平行治疗的任何形式。过度增殖性疾病包括以不受控制的细胞增殖为特征的任何疾病或病症。
[0016]联合疗法的组分可以同时、顺序或以任何顺序给药。只要合适，组分可以以不同的剂量、以不同的给药频率或通过不同的途径来给药。
[0017]如本文所用的术语“同时给药”没有特别限制，并且是指联合疗法的组分基本上同时给药，例如作为混合物或以紧随其后的顺序。
[0018]如本文所用的术语“顺序给药”没有特别限制，并且是指联合疗法的组分不是同时给药，而是一个接一个或一组地给药，在给药之间有特定的时间间隔。联合疗法的组分的各个施用之间的时间间隔可以相同或不同，并且可以例如选自2分钟至96小时、1至7天或1、2或3周的范围。通常，给药之间的时间间隔可以在几分钟至几小时的范围内，例如在2分钟至72小时、30分钟至24小时或1至12小时的范围内。进一步的实例包括24至96小时、12至36小时、8至24小时和6至12小时范围内的时间间隔。在一些实施方案中，组分I在在组分II之前施用。在一些实施方案中，组分II在组分I之前施用。
[0019]组分的摩尔比没有特别限制。例如，当两种组分在组合物中组合时，两种组分之间
的摩尔比可以在1:500至500:1，或1:100至100:1，或1:50至50:1，或1:20至20:1，或1:5至5:1，或1:1的范围内。当组合物中组合多于两种组分时，适用相似的摩尔比。每种组分可独立地包含组合物的约1％至10％，或约10％至约20％，或约20％至约30％，或约30％至40％，或约40％至50％，或约50％至60％，或约60％至70％，或约70％至80％，或约80％至90％，或约90％至99％的预定的摩尔重量百分比。
[0020]I.联合疗法中的组分
[0021]本公开的一个方面提供了一种用于治疗患有过度增殖性疾病例如癌症的受试者的联合疗法，其包括向患者施用：(A)第一组分，其包含组分I(或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗癌症的方法，包括施用：(A)第一组分，其包含组分I或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂；和(B)第二组分，其包含组分II或其前药、衍生物或药学上可接受的盐作为活性剂，其中组分I是一种缀合物，其包含附接至靶向部分的活性剂或其前药，其中活性剂包含微管蛋白抑制剂或其前药；且组分II不同于组分I。2.如权利要求1所述的方法，其中组分I的靶向部分是ganetespib或其互变异构体、类似物或衍生物。3.如权利要求1所述的方法，其中组分I的活性剂是SN
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38或其类似物或衍生物。4.如权利要求1所述的方法，其中组分I是具有以下结构的缀合物1：5.如权利要求1所述的方法，其中组分II是检查点抑制剂。6.如权利要求5所述的方法，其中组分II包含CTLA
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4拮抗剂。7.如权利要求5所述的方法，其中组分II阻断PD
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1和PD
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L1/2检查点通路。8.如权利要求7所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：特瓦ABC有限责任公司，
类型：发明
国别省市：