使用选择性糖皮质激素受体调节剂刺激抗肿瘤反应的方法技术

公开了改善具有实体瘤的癌症患者的免疫功能的方法。免疫功能的改善可减缓或停止肿瘤生长，并可减少肿瘤负荷。方法包括给予有效量的癌症治疗和非甾体糖皮质激素受体调节剂(GRM)或选择性GRM(SGRM)。癌症治疗可包括给予检查点抑制剂。GRM或SGRM给药可在癌症中诱导检查点抑制剂敏感性。免疫功能的改善可能包括CD8+T细胞活化增加、促炎细胞因子分泌增加、TNFα分泌增加、IFNγ分泌增加以及与GRM给药前的活化和分泌相比其他的变化。在实施方式中，免疫功能在GRM给予1、2、3或更多天后得到改善。通过本文公开的方法也可以改善其他患者特征。GRM包括杂芳基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用选择性糖皮质激素受体调节剂刺激抗肿瘤反应的方法

技术介绍

[0001]皮质醇是一种内源性糖皮质激素受体(GR)激动剂，对包括免疫系统在内的许多身体系统具有广泛影响。皮质醇过量与许多疾病有关，并导致许多疾病，包括库欣综合征、高血糖、高血压、激素紊乱、心理紊乱和其他疾病和紊乱。然而，即使在正常生理条件下，皮质醇活性也很明显。晨间血清皮质醇的正常范围为10
‑
20μg/dL或276
‑
552nM，超过其GR配体结合域的生化K
D
。高晨间皮质醇为身体从夜间到白天的过渡做好准备，提高清醒度，并确保对外来物质的免疫反应得到缓和。皮质醇的作用始于与GR的结合。GR与皮质醇的结合导致受体激动、胞质NFκB信号转导的反式抑制、核转运和广泛免疫抑制转录程序的反式激活。
[0002]糖皮质激素受体(GR)介导的信号转导通路具有涉及免疫系统不同组分的动态生物学效应，并且它们的体内效应是不可预测的。例如，据报道，糖皮质激素同时具有免疫抑制作用(例如抑制促炎细胞因子、促进抗炎细胞因子、抑制树突细胞、抑制自然杀伤细胞、促进T调节细胞和诱导T细胞凋亡)和免疫增强作用。参见Hinrichs J.Immunother.2005:28(6):517
‑
524。GR介导的信号转导通路对癌细胞的影响同样难以捉摸。据信活化GR信号转导通路会在某些类型的癌细胞中诱导细胞凋亡，例如恶性淋巴癌。参见Schlossmacher，J.Endocrinol.211：17
‑
25(2011)。然而，也报告了其他和相反的影响(例如见美国专利第9149485号)。
[0003]最近，针对免疫检查点信号转导通路的免疫治疗已被证明在治疗癌症方面有效。这些通路抑制免疫反应，且对于维持自身耐受，调节外周组织中的生理免疫反应的持续和幅度，以及使得旁系组织损伤减至最低至关重要。据认为，肿瘤细胞可活化免疫检查点信号转导通路，以降低针对肿瘤组织的免疫反应的效力。这些免疫检查点信号转导通路中的许多由存在于参与免疫反应的细胞(例如T细胞)表面上的检查点蛋白与其配体之间的相互作用引发，因此它们可以容易地被试剂阻断或由检查点蛋白或配体或受体的重组形式调节。阻断由检查点蛋白诱导的免疫抑制途径的药物通常被称为检查点抑制剂，一些已经商业化。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4，或CTLA
‑
4)抗体通过检查点蛋白CTLA4阻断免疫抑制途径，是这类免疫疗法中第一个获得美国食品和药物监督局(FDA)批准的。对额外免疫检查点蛋白(如程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1))的阻断剂的临床发现表明，增强抗肿瘤免疫的机会广泛多样，以及产生持久的临床反应的可能性。
[0004]GR在大多数人细胞中表达，在免疫细胞中尤其丰富。内源性皮质醇对免疫系统的影响和程度，以及它们对免疫反应(包括抗肿瘤免疫反应)的可能后果，目前还不完全清楚。因此，需要改进与皮质醇过量相关的疾病、皮质醇对免疫系统的影响以及增强免疫相关治疗的方法和疗法。

技术实现思路

[0005]申请人在本文中公开了改善具有实体瘤的癌症患者的免疫功能的方法，包括给予所述癌症患者有效量的癌症治疗和有效量的非甾体糖皮质激素受体(GR)调节剂(GRM)，优选选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)，从而改善患者的免疫功能。在实施方式中，免疫功
能的改善有效地在具有实体瘤的所述患者中引发抗癌效果，从而减缓肿瘤生长、停止肿瘤生长、减少肿瘤负荷或其组合。在实施方式中，改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的CD8+T细胞活化相比增加的CD8+T细胞活化；改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的促炎性细胞因子分泌相比，促炎细胞因子分泌增加；改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的瘤坏死因子α(TNFα)分泌相比，肿TNFα分泌增加；改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的干扰素γ(IFNγ)分泌相比，IFNγ分泌增加；以及它们的组合。在实施方式中，在给予所述非甾体GRM或SGRM几天(例如，给予1、2、3、4、5、6、7、10、14天或更多天)之后，免疫功能得到改善。
[0006]在一些情况下，GRM(例如，SGRM)是包含稠合氮杂萘烷结构的非甾体化合物，其中稠合氮杂萘烷结构如美国专利7,928,237和美国专利8,461,172中所述和公开。在一些情况下，GRM(例如SGRM)是包含杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构的非甾体化合物，其中杂芳基酮稠合氮杂萘烷结构如美国专利8,859,774中所述和公开。在一些情况下，GRM(例如SGRM)是包含八氢稠合氮杂萘烷结构的非甾体化合物，其中八氢稠合氮杂萘烷结构如美国专利10,047,082中所述和公开。
[0007]在一些情况下，经口给予GRM(如SGRM，如非甾体SGRM)。
[0008]在实施方式中，GRM与癌症治疗一起给予。在实施方式中，抗癌治疗包括癌症放疗、生长因子抑制剂的给予和抗血管生成因子的给予中的一种或多种。在实施方式中，癌症治疗包括给予化疗剂或抗体检查点抑制剂。在实施方式中，GRM与至少一种化疗剂一起给予。在一些实施方式中，所述化学治疗剂选自紫杉烷、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂和它们的组合。例如，在实施方式中，化疗剂是紫杉烷，例如白蛋白结合
‑
紫杉醇。在实施方式中，针对蛋白靶标的抗体检查点抑制剂选自PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、CTLA
‑
4、LAG3、B7
‑
H3、B7
‑
H4、OX
‑
40、CD137和TIM3。
[0009]为了更好地理解内源性皮质醇在免疫抑制中的作用，我们将选择性GR拮抗剂瑞拉可兰应用于体外、体内和离体系统，以重现正常GC活性的生理效应。这些数据表明，拮抗GR将促进ICI治疗的益处。本文讨论了其他改进和优点。附图简要说明
[0010]图1显示糖皮质激素受体(GR)表达水平(“GR H
‑
评分”)与肿瘤和免疫浸润相关。黑色素瘤和TNBC肿瘤中CD3+T
‑
细胞浸润与GR表达相关。
[0011]图2显示GR表达与PD
‑
L1表达相关。
[0012]图3A显示GR表达与CD8+T
‑
细胞以及调节性T细胞(Treg)正相关。
[0013]图3B显示GR表达与T
H
1 T细胞负相关，与T
H
2 T细胞正相关。
[0014]图4显示了在存在生理水平皮质醇的情况下通过瑞拉可兰恢复T细胞活化。CD8+细胞上CD137(即41
‑
BB)的表达被皮质醇降低，并被瑞拉可兰挽救。
[0015]图5显示，在植物血凝素(PHA)刺激后，皮质醇抑制CD3+细胞表面受体，瑞拉可兰恢复CD3+细胞表面受体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种改善具有实体瘤的癌症患者的免疫功能的方法，所述方法包括向所述癌症患者给予有效量的癌症治疗和有效量的非甾体选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)，从而改善患者的免疫功能。2.如权利要求1所述的改善免疫功能的方法，其中所述免疫功能的改善有效地在具有实体瘤的所述患者中引发抗癌效果，从而减缓肿瘤生长、停止肿瘤生长、减少肿瘤负荷或其组合。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的CD8+T细胞活化相比增加的CD8+T细胞活化。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的促炎细胞因子分泌相比增加的促炎细胞因子分泌。5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的TNFα分泌相比增加的TNFα分泌。6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述改善的免疫功能包括与给予所述非甾体SGRM之前的IFNγ分泌相比增加的IFNγ分泌。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中在给予所述非甾体SGRM持续选自1、2、3、4、5、6、7、10、14天或更多天之后，免疫功能得到改善。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中，非甾体SGRM是包含杂芳基
‑
酮稠合氮杂萘烷结构的化合物，具有下式：其中R1是具有5至6个环原子和1至4个独立地选自：N、O和S的杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自R
1a
的基团取代；各R
1a
独立地选自氢、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、CN、N
‑
氧化物、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基；环J选自下组：环烷基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中所述杂环烷基和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个独立地选自：N、O和S的杂原子；各R2独立地选自氢、C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷基
‑
C1‑6烷氧基、CN、OH、NR
2a
R
2b
、C(O)R
2a
、C(O)OR
2a
、C(O)NR
2a
R
2b
、SR
2a
、S(O)R
2a
、S(O)2R
2a
、C3‑8环烷基和C3‑8杂环烷基，其中，杂环烷基任选地被1至4个R
2c
基团取代；或者，与同一碳相连的两个R2基团组合形成氧代基团(＝O)；或者，两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个各自独立地选自：N、O和S的杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地被1至3个R
2d
基团取代；R
2a
和R
2b
各自独立地选自氢和C1‑6烷基；各R
2c
独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、CN和NR
2a
R
2b
；各R
2d
独立地选自氢和C1‑6烷基，或者与相同环原子相连的两个R
2d
基团组合形成(＝O)；
R3选自下组：苯基和吡啶基，其各自任选地被1
‑
4个R
3a
基团取代；各R
3a
独立地选自氢、卤素和C1‑6卤代烷基；并且下标n是0至3的整数；或其盐及异构体。9.如权利要求8所述的方法，其中，非甾体SGRM为(R)
‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)磺酰基)
‑
4,4a,5,6,7,8
‑
六氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
g]异喹啉
‑
4a
‑
基)(4
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)甲酮，称作瑞拉可兰，其具有下列结构：10.如权利要求8所述的方法，其中非甾体SGRM是(R)
‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
((4
‑
(三氟甲基)苯基)磺酰基)
‑
4,4a,5,6,7,8
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：科赛普特治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：